[发明专利]一种基于表观基因组的药物发现方法及其应用

说明书

本发明涉及一种基于表观基因组的药物发现方法及其应用，属于生物医药技术领域。本发明从药物作用的基本原理出发，结合病人样本的DNA甲基化芯片数据和基因间相互作用网络，使用修订的PageRank算法来挖掘疾病发病过程中的关键致病基因，从而根据药物靶标对应关系，寻找潜在治疗疾病的药物。该方法具有理论基础扎实、易于实现、效率高的特点，在药物发现中具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种基于表观基因组的药物发现方法及其应用，属于生物医药技术领域。

背景技术

药物研究与开发是一项周期长、耗资大、风险高、竞争激烈、利润高的过程。据统计，一个新药从概念产生、实验室先导化合物的确定、优化、临床试验到最终上市，需要花费10-15年的时间，研发费用高达8亿美元以上(DiMasi,J.A.,Hansen,R.W.,and Grabowski,H.G.(2003).The price of innovation：new estimates of drug developmentcosts.J.Health Econ.22:151-185.)，并且这个费用仍在逐年增长。然而，如此巨大的投资却没有获得相应的回报。1996年FDA批准上市的药物有53个，2007年却降到15个，创历史新低(Hughes,B.(2008).2007FDA drug approvals:a year of flux.Nat.Rev.DrugDiscov.7:107–109；Editorial.(2008).Raising the game.Nat.Biotech.26:137.)。药物发现亟待系统化的理论指导，从而降低风险，缩短周期，节约成本。

继人类基因组计划(HGP)完成后，人类表观基因组协会(Human EpigenomeConsortium，HEC)于2003年宣布正式启动人类表观基因组计划(HEP)。HEP是在基因组水平对表观遗传学改变的研究，而表观遗传学的兴起为进一步理解疾病的致病机理提供可能。表观遗传学是指基于非基因序列改变所致基因表达水平的变化，如DNA甲基化就是其中一种重要的表观遗传修饰，它是指在DNA甲基化转移酶(Dnmt)的作用下，将甲基选择性的添加到胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸(cytosine-phosphate-guanine,CpG)中胞嘧啶上形成5-甲基胞嘧啶的过程，刚被发现时被定义为底五种碱基，实际上它是一种重要的表观遗传学标记，在调控基因表达、维持染色体结构、基因印记、X染色体失活以及胚胎发育等生物学过程中发挥着重大的作用(Nakao M.(2001).Epigenetics:interaction of DNA methylation andchromatin.Gene,27:25-31.)。已有研究表明，很多复杂疾病，如癌症、糖尿病、动脉粥样硬化和系统性红斑狼疮等，均与DNA甲基化的改变有关。除此之外，生物网络由于可以反映基因间的相互调控关系而被广泛用于生物问题的研究(Barabási AL,Oltvai ZN.(2004).Network Biology:Understanding the Cells's Functional Organization.NatureReviews Genetics,5:101-113.)。基于这些信息，我们可以利用相关疾病群体的DNA甲基化数据以及生物网络，并通过一种修订的PageRank算法(Morrison J L,Breitling R,HighamD J,et al.GeneRank:using search engine technology for the analysis ofmicroarray experiments[J].BMC bioinformatics,2005,6(1):1.)来挖掘发病过程中的关键致病基因，再根据药物靶标关系，寻找潜在治疗疾病的药物。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种基于表观基因组的药物发现方法及其应用，本发明的方法具有理论基础扎实、易于实现、效率高的特点，在药物发现中具有广泛的应用前景。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：一种基于表观基因组的药物发现方法，包括以下步骤：