[发明专利]一种磺达肝癸钠单糖中间体的合成方法

权利要求书

1.一种式(1)所示的1,6-脱水-3-O-苄基-β-L-吡喃艾杜糖的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：

(ⅰ)使式(4)所示的化合物与苯甲酸在脱水剂和碱性试剂存在下、在溶剂中进行酯化反应，生成式(3)所示的化合物；其中，所述式(4)所示的化合物、所述苯甲酸、所述脱水剂和所述碱性试剂的投料摩尔比为1∶1-1.5∶1.2-1.8∶1.5-2.5，控制所述酯化反应在温度20-60℃下进行，控制所述酯化反应的反应时间为12-24h；

(ⅱ)使式(3)所示的化合物与取代的磺酸酐和/或取代的磺酰氯在缚酸剂的存在下、在溶剂中进行酯化反应，生成式(2)所示的化合物；其中，所述式(3)所示的化合物、所述取代的磺酸酐和/或取代的磺酰氯和所述缚酸剂的投料摩尔比为1∶1.2-1.5∶1.5-2.5，控制所述酯化反应在温度0-45℃下进行，控制所述酯化反应的反应时间为2-10h；

X为三氟甲基、甲基、对甲基苯基、苯基、2,4,6-三异丙基苯基、对十二烷基苯基或间硝基苯基；

(ⅲ)使式(2)所示的化合物在碱试剂存在下、在溶剂中发生水解反应，加入硫酸水溶液反应，生成式(1)所示的1,6-脱水-3-O-苄基-β-L-吡喃艾杜糖；

其中，步骤(ⅲ)中，控制所述水解反应在温度20-40℃下进行，控制所述水解反应的反应时间为6-24h；所述碱试剂为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠、叔戊醇钾、氨基钠、二异丙基胺基锂、双(三甲基硅基)氨基钠和三甲基铝中的一种或多种的组合；所述溶剂为非质子卤代烃类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种组成的混合溶剂，所述非质子卤代烃类溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和氯苯中的一种或多种的组合，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇和正丁醇中的一种或多种的组合；所述硫酸水溶液的浓度为1-3N，所述式(2)所示的化合物与所述碱试剂的投料摩尔比为1∶2.0-3.5，控制加入硫酸水溶液之后的所述反应在温度60-90℃下进行，控制加入硫酸水溶液之后的所述反应的反应时间为6-24h。

2.根据权利要求1所述的式(1)所示的1,6-脱水-3-O-苄基-β-L-吡喃艾杜糖的合成方法，其特征在于，步骤(ⅰ)中，所述脱水剂为选自N,N’-羰基二咪唑、N,N’-二环己基碳酰二亚胺、N,N’-二异丙基碳酰二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三氮唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N’-羰基二(1,2,4-三氮唑)、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐和二氯化磷酸苯酯中的一种或多种的组合；和/或，步骤(ⅰ)中，所述碱性试剂为选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、二异丙胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉和N-乙基吗啉中的一种或多种的组合；和/或，步骤(ⅰ)中，所述溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和1,4-二氧六环中的一种或多种的组合。

3.根据权利要求1所述的式(1)所示的1,6-脱水-3-O-苄基-β-L-吡喃艾杜糖的合成方法，其特征在于，步骤(ⅱ)中，所述取代的磺酸酐为三氟甲磺酸酐；和/或，步骤(ⅱ)中，所述取代的磺酰氯为选自甲基磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、苯磺酰氯、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯、对十二烷基苯磺酰氯和间硝基苯磺酰氯中的一种或多种的组合。

4.根据权利要求1所述的式(1)所示的1,6-脱水-3-O-苄基-β-L-吡喃艾杜糖的合成方法，其特征在于，步骤(ⅱ)中，所述缚酸剂为选自三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啉、二异丙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯和碳酸锂中的一种或多种的组合；和/或，步骤(ⅱ)中，所述溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、乙醚和异丙醚中的一种或多种的组合。