[发明专利]一种磺达肝癸钠单糖中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种磺达肝癸钠单糖中间体的合成方法，以1,2‑O‑异亚丙基‑3‑O‑苄基‑α‑D‑呋喃葡萄糖为原料，通过与苯甲酸发生酯化反应，与取代基磺酸酐和/或取代基磺酰氯发生酯化反应，接着进行水解反应以及加入硫酸水溶液反应，即得到磺达肝癸钠单糖片段中间体1,6‑脱水‑3‑O‑苄基‑β‑L‑吡喃艾杜糖。该合成方法工艺简洁，副反应杂质少，收率高，适用于工艺放大合成以满足磺达肝癸钠工业化生产。

技术领域

本发明属于糖化学合成领域，具体涉及一种磺达肝癸钠单糖中间体的合成方法。

背景技术

磺达肝癸钠(Fondaparinux sodium)是一种人工合成的肝素五糖类药物，是由法国Sanofi Winthrop Industrie研制生产的第一个抗凝血酶依赖性的Xa因子的间接抑制剂。化学结构式如下式(用D、E、F、G、H分别代表从左至右的5个单糖片段)。

磺达肝癸钠全合成路线较长，反应步数由50步到超过70步不等。目前主要的构建策略为(D+EF)+GH和D+(EF+GH)两种，如下结构(式1)是引入G单糖片段的一个重要中间体，中文名称为1,6-脱水-3-O-苄基-β-L-吡喃艾杜糖(英文名称为1,6-anhydro-3-O-benzyl-β-L-idopyranose)：

式1的中间体主要通过以下各种对接，形成磺达肝癸钠分子结构：式1结构首先与苯甲酰氯反应，得到C2位上-OH的保护：-OBz；接着式1的C4位上-OH，与F单糖片段的一个中间体C1位上-OH对接，形成FG二糖片段的中间体；FG二糖片段的中间体依次与E单糖片段的中间体和D单糖片段的中间体对接，形成D+E+FG四糖片段的中间体；然后与H单糖片段的中间体对接，形成D+E+FG+H五糖的中间体；最后经过一系列的脱保护和磺酸化等反应，制备磺达肝癸钠。

现有技术中对中间体式1的合成方法的相关报道中，主要是通过以双丙酮-D-葡萄糖为原料的合成方法，如CN104619712B、WO2013184564和US9822140等专利公开的合成方法如下所示：

通过苯甲酰氯反应对C6位上的OH进行保护，由于反应活性较强，引起较多杂质生成，不利于往下各步的中间体与产品的纯化精制，降低产品质量，收率较低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的磺达肝癸钠单糖中间体1,6-脱水-3-O-苄基-β-L-吡喃艾杜糖的制备方法，其能够得到较为理想的产物收率，且三废较少，适于工业化大规模生产。

为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：

一种式(1)所示的1,6-脱水-3-O-苄基-β-L-吡喃艾杜糖的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：

(ⅰ)使式(4)所示的化合物与苯甲酸在脱水剂和碱性试剂存在下、在溶剂中进行酯化反应，生成式(3)所示的化合物；

(ⅱ)使式(3)所示的化合物与取代的磺酸酐和/或取代的磺酰氯在缚酸剂的存在下、在溶剂中进行酯化反应，生成式(2)所示的化合物；

其中，X为三氟甲基、甲基、对甲基苯基、苯基、2,4,6-三异丙基苯基、对十二烷基苯基或间硝基苯基；

(ⅲ)使式(2)所示的化合物在碱试剂存在下、在溶剂中发生水解反应，加入硫酸水溶液反应，生成式(1)所示的1,6-脱水-3-O-苄基-β-L-吡喃艾杜糖；