[发明专利]一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法

说明书

本发明为一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，涉及化学药物的合成，特别是一种N‑[4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基]‑3‑[4‑氟苯硫基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺的制备方法，所述方法是以低级脂肪酸酯为溶剂，以低级脂肪醇的碱金属盐为催化剂，4‑氟苯硫酚先与低级脂肪醇的碱金属盐生成4‑氟苯硫酚盐，再加入N‑[4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基]‑1,2‑环氧‑2‑甲基丙酰胺，在室温下反应，经分离纯化得到成品，本发明的制备反应条件温和，避免了高危的氢化钠和昂贵的四氢呋喃的使用，反应溶剂也可以回收套用，降低成本，减少排放。

技术领域

本发明涉及药物的化学合成，特别是一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法。

背景技术

比卡鲁胺(bicalutamide)，化学名为(±)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，是英国AstraZeneca公司开发的非甾体雄激素拮抗剂，1995年在英国获准上市，主要用于治疗前列腺癌。

文献报道（Howard Tucker，US4636505A1；Howard Tucker等，J Med Chem 1988，31:954），比卡鲁胺的重要起始物料N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺（CAS No.：90356-78-8）的合成，是以四氢呋喃为溶剂，先由4-氟苯硫酚与氢化钠作用，生成4-氟苯硫酚钠，然后加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的四氢呋喃溶液，室温下发生环氧键亲核开环反应制得。

反应中使用了的氢化钠，遇水及产生易燃易爆的氢气，反应体系如溶剂四氢呋喃需要严格无水；生成环境如湿度必须严格控制。

反应中使用的氢化钠，一般需要与4-氟苯硫酚等摩尔或稍过量，以使4-氟苯硫酚全部转变为4-氟苯硫酚钠。

4-氟苯硫酚钠与N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的开环反应需要15个小时以上。

反应中，使用四氢呋喃做溶剂，反应结束后加水破坏，四氢呋喃与能水混溶而进入废水中，其回收非常麻烦，并且，回收过程中易产生具有爆炸性的过氧化物，增加危险性，回收后的四氢呋喃含水量也比较高，多不宜套用。

反应结束后，产物N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺必须用另一与水不溶的有机溶剂如乙醚萃取，增加操作麻烦。

发明内容

本发明的目的在于提供一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，具体讲是一种N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备方法，以克服现有方法使用高危险性的氢化钠、生成周期长，操作繁琐、溶剂不宜回收污染大、排放多、不环保、成本高的缺点。

为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明公开了一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，具体讲是一种N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备方法，所述方法是以低级脂肪酸酯为溶剂，以低级脂肪醇的碱金属盐为催化剂，4-氟苯硫酚先与低级脂肪醇的碱金属盐生成4-氟苯硫酚盐，再加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺，在室温下反应，经分离纯化得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺。

上述的低级脂肪酸酯为常温下呈液体的2～6个碳的脂肪族的酯,所述低级脂肪醇为1～4个碳的脂肪族的醇，所述的低级脂肪醇的碱金属盐包括醇锂、醇钠和醇钾。

上述的低级脂肪酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或多种，所述的醇钠为甲醇钠，乙醇钠和异丙醇钠中的一种，所述的醇钠与4-氟苯硫酚的摩尔比为0.05～1:1。