[发明专利]一种头孢妥仑匹酯的合成方法

权利要求书

1.一种工业化的头孢妥仑匹酯的合成方法，包括如下步骤：

（1）以水为溶剂，加入适量的助催化剂，将D-7ACA在2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO）作用下与氧化试剂反应，结晶得到化合物1；化合物1经硅烷化保护后得到化合物2；二氯甲烷中加入4-甲基噻唑-5-甲醇和NaI，在少量硫酸催化下发生碘代后，用三乙胺调节pH至8～9再加入三苯基膦反应，得到化合物3；将化合物3与化合物2的料液混合，反应后经脱保护和结晶，得到头孢妥仑母核7-ATCA；

化合物1 化合物2 化合物3

（2）以二氯甲烷作溶剂，少量水做催化剂，水和二氯甲烷的体积比为（2.5～5）:100，7-ATCA和AE活性酯在碱性条件下反应，后处理得到头孢妥仑三乙胺盐水溶液，加入氯化钠固体结晶得到头孢妥仑钠湿品；

（3）以二氯甲烷和水做溶剂，加入头孢妥仑钠湿品，在相转移催化剂四丁基溴化铵存在下，加入特戊酸碘甲酯，反应温度0～20℃，反应完毕，分层，有机相浓缩后加水结晶得到头孢妥仑匹酯粗品。

2.根据权利要求1所述的工业化的头孢妥仑匹酯的合成方法，其特征在于，步骤（1）中溶解D-7ACA所用的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。

3.根据权利要求1所述的工业化的头孢妥仑匹酯的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述的助催化剂为溴化钾或溴化钠。

4.根据权利要求1所述的工业化的头孢妥仑匹酯的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述的助催化剂用量与D-7ACA的摩尔比为（0.1～10）：1。

5.根据权利要求1所述的工业化的头孢妥仑匹酯的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述氧化试剂为次氯酸钠、次氯酸钙或次氯酸钾。

6.根据权利要求1所述的工业化的头孢妥仑匹酯的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述的硅烷化保护试剂为六甲基二硅氮烷或三甲基氯硅烷。

7.根据权利要求1所述的工业化的头孢妥仑匹酯的合成方法，其特征在于，步骤（1）中化合物3制备过程中4-甲基噻唑-5-甲醇、NaI和三苯基膦的摩尔比为1：（1.0～1.5）：（1.0～1.1）。

8.根据权利要求1所述的工业化的头孢妥仑匹酯的合成方法，其特征在于，步骤（2）中碱性条件所用的碱为有机碱，有机碱与7-ATCA的摩尔比为（1.0～1.5）：1。

9.根据权利要求1所述的工业化的头孢妥仑匹酯的合成方法，其特征在于，步骤（2）中碱性条件所用的有机碱为二异丙胺、二乙胺或三乙胺。

10.根据权利要求1所述的工业化的头孢妥仑匹酯的合成方法，其特征在于，步骤（3）中反应过程中水和二氯甲烷的体积比为（2～5）:1。

11.根据权利要求1所述的工业化的头孢妥仑匹酯的合成方法，其特征在于，步骤（3）中7-ATCA和特戊酸碘甲酯的摩尔比是1：（1.0～1.5）。