[发明专利]一种头孢妥仑匹酯的合成方法

说明书

本发明涉及一种头孢妥仑匹酯的合成方法，D‑7ACA与氧化试剂反应，得到化合物1；化合物1经硅烷化保护后得到化合物2；4‑甲基噻唑‑5‑甲醇和NaI在少量硫酸催化下发生碘代后，再加入三苯基膦反应，得到化合物3；化合物3加入到化合物2的料液中反应，浓缩后加甲醇和少量浓盐酸脱保护后结晶得到头孢妥仑母核；7‑ATCA和AE活性酯在碱性条件下反应，结晶得到头孢妥仑钠湿品；头孢妥仑钠湿品在相转移催化剂存在下，加入特戊酸碘甲酯反应，结晶得到头孢妥仑匹酯粗品。本发明方法中合成化合物1、头孢妥仑钠和头孢妥仑匹酯制备时分别使用单一溶剂，便于回收套用；该合成方法步骤操作简便，产品转化率高，杂质小，且生产成本低，适于工业化生产头孢妥仑匹酯。

技术领域

本发明涉及一种头孢妥仑匹酯的合成方法，属于化学药物合成技术领域。

背景技术

头孢妥仑匹酯(Cefditoren Pivoxil)，为第三代口服头孢菌素，是由日本明治制果珠式会社首创。1994年4月在日本上市，2001年4月在中国上市，商品名为美爱克。研究表明，头孢妥仑匹酯对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌五大主要致病菌引起的社区获得性呼吸道感染治疗显著。

头孢妥仑匹酯(Cefditoren Pivoxil)化学名为2，2-二甲基丙酰氧甲基(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，其分子式为C₂₅H₂₈N₆O₇S₃，分子量为620.73，结构式如下：

目前头孢妥仑匹酯的主要制备方法有：

美国专利文件US20060173175A1公开了一种头孢妥仑匹酯的制备方法，以GCLE为起始原料，在碘化钠和三苯基膦存在的条件下，用碱调pH，分层，接触反应后，与4-甲基-5-噻唑甲醛反应，得到的产物脱保护后与AE活性酯反应，得到头孢妥仑酸，头孢妥仑酸与特戊酸碘甲酯反应得到头孢妥仑匹酯。类似的专利如中国专利CN201310698834.X，CN201610082151.5。但是，该方法制备的头孢妥仑匹酯收率偏低，而且以GCLE为起始原料制备的头孢妥仑匹酯成本较高。

中国专利文件CN201610080402.6公开了一种头孢妥仑的合成方法，以7-ATCA为起始原料，在TMEDA和磷酸钠存在下，7-ATCA与MAEM在THF中接触反应，然后加入TEA和特戊酸碘甲酯反应，结晶得到头孢妥仑匹酯。类似的专利有CN201510567751.6。但是，该方法合成过程中使用了混合有机碱，环保压力较大，而且以中间体7-ATCA做为起始原料，在生产上存在一定的局限性。

中国专利文件CN201711429569.X公开了一种孢妥仑匹酯的制备方法，以7-ACA为起始原料，经硅烷化保护后，发生碘代、wittig反应，生成头孢妥仑母核7-ATCA；氨噻唑酸乙酯氨基保护后，在AlMe₃催化下与头孢妥仑母核7-ATCA的反应产物在相转移催化剂和吸附剂作用下与特戊酸碘甲酯反应，并脱氨基保护得到头孢妥仑匹酯。但是，该方法制备头孢妥仑匹酯的方法操作比较复杂，收率偏低，合成过程中采用混合溶剂，回收困难，环保压力较大。

因此，寻找一种适于工业化生产的头孢妥仑匹酯的制备方法，成为本领域亟待解决的技术问题。为此，提出本发明。

发明内容