[发明专利]一种多氟取代芳联杂环类化合物的制备工艺

说明书

本发明公开了一种多氟取代芳联杂环类化合物的制备工艺，包括：采用叔丁基(3S,4S)‑3‑氨基‑4‑(3,4‑二氟苯基)哌啶‑1‑羧酸酯对甲苯磺酸盐为原料，经游离，再与2‑氟‑4‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)苯甲酸进行缩合反应，再脱保护基，最终与L‑苹果酸成盐，得到4‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑基)‑N‑((3S,4S)‑4‑(3,4‑二氟苯基)哌啶‑3‑基)‑2‑氟苯甲酰胺L‑苹果酸盐。本发明采用的原料SM1为固体，稳定性更高，便于称量、便于保存，克服了现有技术中的IM1易成液体、难以精制的缺点，在生产上易于建立SM1的质量控制标准，原料商可以提供纯品的SM1；同时，采用原料SM1其本身手性纯度较高，从源头上保证了最终产品的纯度和整体收率。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种多氟取代芳联杂环类化合物的制备工艺。

背景技术

Akt(蛋白激酶B)是一种与肿瘤发生发展密切相关的丝氨酸/苏氨酸激酶，为AGC蛋白激酶家族成员，在细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等生理过程中发挥着重要作用。研究发现，Akt在胃癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等多种人类肿瘤中均存在过度表达的现象，Akt的功能失调或异常激活与这些肿瘤的发生、发展、转移以及对化疗产生耐药密切相关，Akt是一个具有良好开发前景的抗肿瘤药物靶点。人类Akt主要包括三个亚型：Akt1，Akt2，Akt3，各亚型具有高度的序列同源性。

申请号为CN201710053576.8的专利文献中，实施例53，VII-30，披露了4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺L-苹果酸盐的结构，如结构式I所示。该化合物具有强效的Akt1抑制活性，对人卵巢癌细胞株、结肠癌细胞株、前列腺癌细胞株等肿瘤细胞株显示出强效的增殖抑制活性，体内抗肿瘤活性良好，可作为Akt抑制剂应用于肿瘤相关的药物中。

申请号为CN201710053576.8的专利文献同时报道了结构式I所示化合物的合成路线，如下所示：

该合成路线只适用于实验室获得少量化合物的需求，步骤a和b反应完成后需要通过硅胶柱层析的方法得到产品，收率在50％左右，产品分离纯化困难，造成合成路线成本高、操作复杂，不适合大规模生产的要求；该合成路线中间体IM1极易转变为粘稠状液体，难以精制，不易保存，原料生产商无法在生产中建立质量控制标准，也无法提供纯品的IM1；因此，现有合成路线存在弊端，亟待研究新的合成路线。

发明内容

本发明目的在于克服现有合成路线的缺陷，提供一种结构I所示化合物的新型制备方法。与现有合成路线相比，该制备方法反应条件温和、操作简便、反应收率高、产品质量稳定，易于大规模生产。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种多氟取代芳联杂环类化合物的制备工艺，包括：采用叔丁基(3S,4S)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸酯对甲苯磺酸盐(即SM1)为原料，经游离，再与2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸(即SM2)进行缩合反应，再脱保护基，最终与L-苹果酸成盐，得到4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺L-苹果酸盐(结构I所示)。

该制备方法的合成路线如下所示：

具体包括如下步骤：

(1)将原料SM1，即叔丁基(3S,4S)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸酯对甲苯磺酸盐利用碱游离，得到中间体IM1，即叔丁基(3S,4S)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸酯；