[发明专利]一种催化不对称合成可待因和吗啡的方法

权利要求书

1.一种合成可待因的方法，包括如下步骤：

(I)以3-丁炔-1-醇为起始原料，合成化合物6：

(II)化合物6先在螺环胺催化剂的催化下发生分子内Michael加成反应，再加入酸进行脱水环化反应，得到具有氢化二苯并呋喃结构的手性化合物7：

(III)化合物7经烯丙基化、臭氧氧化、傅克反应、环氧化反应、Wharton氧迁移反应、脱苄基、Mitsunobu反应、DMP氧化、硼氢化钠还原和伯奇还原的转化，得到可待因

2.根据权利要求1所述的合成可待因的方法，其特征在于，所述方法的具体步骤如下：

(1)先用卤化苄对3-丁炔-1-醇的羟基进行保护，之后与N-甲氧基-N-甲氨基甲酰氯发生酰基化反应得到化合物2，反应如下：

(2)化合物3与溴代乙醛缩二甲醇在碱性条件下反应得到化合物4，反应如下：

(3)化合物2与双联频哪醇硼酸酯、铜盐发生硼化反应，生成的粗产物与化合物4在钯催化剂的催化下发生Suzuki偶联反应得到化合物5，反应如下：

(4)化合物5先与甲基格氏试剂或甲基锂发生加成反应，然后酸水解得到化合物6，反应如下：

(5)化合物6先在螺环胺催化剂的催化下发生分子内Michael加成反应，再加入酸进行脱水环化反应，得到手性化合物7，反应如下：

(6)化合物7在六甲基二硅基胺基锂或二异丙基胺基锂作用下，与烯丙基化试剂反应，得到化合物8，反应如下：

R₁₁和R₁₂为甲基或氢；

(7)化合物8用臭氧氧化，得到化合物9，反应如下：

(8)化合物9在酸性条件下发生分子内傅克反应，得到化合物10，反应如下：

(9)化合物10在碱性条件下与双氧水发生环氧化反应，得到化合物11，反应如下：

(10)化合物11在盐酸肼、三乙胺作用下，发生Wharton氧迁移反应，得到化合物12，反应如下：

(11)化合物12在二氯二氰基苯醌作用下脱除苄基保护基，得到化合物13，反应如下：

(12)化合物13在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的作用下与N-甲基对甲苯磺酰胺发生Mitsunobu反应，得到化合物14，反应如下：

(13)化合物14经过戴斯-马丁氧化剂氧化，硼氢化钠还原，得到化合物15，反应如下：

(14)化合物15通过伯奇还原发生分子内自由基环化，得到可待因，反应如下：

3.根据权利要求2所述的合成可待因的方法，其特征在于：

步骤(1)中，3-丁炔-1-醇在氢化钠的作用下与卤化苄反应，然后在正丁基锂的作用下与N-甲氧基-N-甲氨基甲酰氯反应得到化合物2；

步骤(2)中，由氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸铯或碳酸钾提供碱性条件，反应温度60-80℃；

步骤(3)中，所述铜盐为硫酸铜，所述钯催化剂为四三苯基膦钯或[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，Suzuki偶联反应的温度为60-80℃；

步骤(4)中，所述甲基格氏试剂为甲基溴化镁或甲基氯化镁，酸水解所用的酸为盐酸、硫酸或磺酸，酸水解的温度为30-50℃；

步骤(5)中，分子内Michael加成反应的温度为-40～30℃，脱水环化反应的温度为60～120℃，所述的酸为盐酸、磺酸、硫酸、磷酸或路易斯酸；

步骤(6)中，所述的烯丙基化试剂为烯丙基溴、烯丙基碘或3,3-二甲基烯丙基溴；

步骤(7)中，臭氧氧化的温度为-80～-60℃；

步骤(8)中，由盐酸、磺酸、硫酸、磷酸或路易斯酸提供所述的酸性条件；

步骤(9)中，由氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸铯或碳酸钾提供所述的碱性条件；

步骤(11)中，将化合物12溶于二氯甲烷，加入二氯二氰基苯醌和水，反应得到化合物13，反应温度为30～50℃；

步骤(14)中，将化合物15和叔丁醇加入碱金属的液氨溶液中，在-80～-60℃反应，得到可待因。