[发明专利]一种催化不对称合成可待因和吗啡的方法

说明书

本发明公开了一种合成可待因和吗啡的方法，包括如下步骤：(I)以3‑丁炔‑1‑醇为起始原料，合成化合物6：(II)化合物6先在螺环胺催化剂的催化下发生分子内Michael加成反应，再加入酸进行脱水环化反应，得到具有氢化二苯并呋喃结构的手性化合物7：(III)化合物7经烯丙基化、臭氧氧化、傅克反应、环氧化反应、Wharton氧迁移反应、脱苄基、Mitsunobu反应、DMP氧化、硼氢化钠还原和伯奇还原的转化，得到可待因可待因进一步在三溴化硼作用下，脱除甲基保护基，得到吗啡。与现有合成方法相比，本发明的全合成方法更为简短，催化不对称反应具有对映选择性高、产率高等优点。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种合成可待因和吗啡的方法。

背景技术

吗啡(Morphine)是从鸦片(或罂粟)中分离得到的一种具有药用价值的复杂生物碱。它于1806年由德国化学家泽尔蒂纳分离得到，并被命名为吗啡。医学上，吗啡是一种麻醉剂及镇痛药物，其衍生物盐酸吗啡是临床上常用的麻醉剂，具有极强的镇痛作用，多用于创伤、手术、晚期癌症等引起的剧痛。吗啡及其衍生物是临床上解除剧烈疼痛的主要药物，是全世界使用量最大的强效镇痛剂。可待因(Codeine)，与吗啡共存于鸦片中，两者结构相似，但成瘾性小，副作用小，临床上用于治疗由于各种原因引起的剧烈干咳，同时可以缓解中等程度的疼痛。天然吗啡(Morphine)和可待因(Codeine)的分子结构和绝对构型如下所示：

目前获得吗啡和可待因的主要方法是从罂粟果实中提取。由于含量较高，通过大规模种植罂粟获得的吗啡和可待因基本上可以满足临床用药需求。但依靠分离获得的产物结构单一，科研人员只能基于吗啡骨架做一些简单修饰，无法得到多样化的吗啡类似物。众所周知，新药研发需要数量庞大的化合物库来满足后期的筛选优化工作。而从罂粟中分离得到的天然产物结构多样性极为有限，这在客观上限制了对吗啡研究的进一步发展。但全合成则没有这一局限。我们可以根据需要来合成各类多样的吗啡类似物，构建类似化合物库，进而满足新药活性筛选需求。同时我国人口众多，耕地资源十分有限，种植罂粟占用了大量的土地，这无疑给我们日益匮乏的环境资源增加了压力。因此，探索高效简短的合成吗啡的方法，尤其是催化不对称合成吗啡的方法，一直是化学家努力的方向。

鉴于以上原因，自上世纪五十年代以来，国内外已报道了几十篇吗啡的合成方法(参考综述类文献：T.Hudlicky，Synlett 2005，388-405；N.Chida，Top.Curr.Chem.2010，299，1-28；T.Hudlicky，Top Curr.Chem.2012，309，33-66；T.Hudlicky，Acc.Chem.Res.2015，48，674-687.)。但这些方法合成的大多是消旋的吗啡或其前体化合物。不对称全合成吗啡的方法主要是使用手性底物或手性辅基，而高效催化不对称的全合成方法较少。1997年，White课题组运用不对称催化氢化，经过28步转化，以94％的ee值，合成了(+)-可待因(J.D.White，J.Org.Chem.1997，62，5250-5251；)。2002年，Trost课题组从已知化合物(需要2步合成)出发，运用钯催化的不对称烯丙基化反应，经过15步转化，以96％的ee值，合成了(-)-可待因(B.M.Trost，J.Am.Chem.Soc.2002，124，14542-14543；)。

显然，目前报道的这些合成方法无法满足规模化生产的需要。因此，有必要发展更加高效合成光学纯吗啡和可待因的方法。

发明内容

针对背景技术中手性可待因全合成较为复杂的问题，本发明的目的在于提供一种更为简单的合成可待因和吗啡的方法。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种合成可待因的方法，包括如下步骤：

(I)以3-丁炔-1-醇为起始原料，合成化合物6：