[发明专利]一种阿维巴坦钠的回收制备方法

说明书

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种β‑内酰胺酶抑制剂药物阿维巴坦钠回收和纯化制备的方法。本发明生产的无菌粉产品的回收制备方法，操作简单，条件温和，避免了从起始原材料制备化合物II的氢化催化操作，降低了安全风险，大大提高了产品纯度，适合规模化生产。

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种β-内酰胺酶抑制剂药物阿维巴坦钠回收和纯化制备的方法。

背景技术

阿维巴坦钠，英文名为Avibactam sodium，化学名称:[(1R，2S，5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐。阿维巴坦钠与头孢菌素类抗菌药物头孢他啶组成固定配比剂量的复方制剂，并于2015年2月15日美国FDA批准上市，用于治疗成人复杂性腹腔内感染及复杂性尿路感染，适用于治疗肾脏感染(肾盂肾炎)患者。阿维巴坦属于二氮杂双环辛酮化合物，其本身并没有明显的抗菌活性，但能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-内酰胺酶。因此与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。其作用机制为β-内酰胺酶丝氨酸亲核进攻阿维巴坦的酰胺键，开环形成共价结合的酶-抑制剂复合物。该复合物不发生水解，再环合形成内酰胺得到阿维巴坦。亲核进攻导致开环的速率远远大于环合速率，致使β-内酰胺酶基本处于抑制状态。阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用。临床研究显示，阿维巴坦可大幅降低头孢他啶对产生β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌的最低抑菌浓度，并能逆转由C类酶或超广谱β-内酰胺酶引发的头孢他啶耐药。

发明内容

阿维巴坦钠制备过程中析晶母液中会含有部分阿维巴坦钠。阿维巴坦钠极易溶于水，不易溶于有机溶剂，致使回收所得阿维巴坦钠通过精制、重结晶等多种方法均不易直接得到无菌的、特定晶型的产品。针对上述问题，本发明提供一种安全可控、易于操作、产品收率高、纯度好、反应条件温和、适合规模化工业生产的回收制备阿维巴坦钠的方法。该方法首次以回收所得阿维巴坦钠(即粗品A-2)制备阿维巴坦四丁基铵盐(即化合物B)，然后再由阿维巴坦四丁基铵盐制备无菌的、特定晶型的阿维巴坦钠。具体工艺路线如下：

本发明第一方面提供一种制备阿维巴坦钠四丁基铵盐(化合物B)的方法，该方法包括以下步骤：

(1)粗品A-2溶于纯化水中，加入四丁基铵试剂，搅拌反应；

(2)加入有机溶剂I萃取，有机相干燥，减压蒸出溶剂得到油状物；

(3)加入析晶溶剂搅拌结晶，过滤，干燥得到化合物B；

其中，所述粗品A-2包括但不限于含有阿维巴坦钠的反应液或析晶母液蒸出溶剂所得剩余物、以及阿维巴坦钠制备过程产生的非无菌粉、后处理过程产生的污粉等。

所述四丁基铵试剂选自四丁基氢氧化铵、四丁基乙酸铵、四丁基甲酸铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵，四丁基氯化铵，四丁基铵水合物中的一种或多种，优选四丁基乙酸铵和/或四丁基氢氧化铵。

步骤(2)所述有机溶剂I选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚；优选二氯甲烷、三氯甲烷，更优选二氯甲烷。

步骤(3)所述析晶溶剂选自丙酮，乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的一种或多种，优选丙酮和乙酸乙酯的混合体系。

步骤(1)中粗品A-2与纯化水的质量投料比为1：4～20，优选1：4～6。

步骤(1)中粗品A-2与四丁基铵试剂的摩尔投料比为1：1.1～2.5，优选1：1.1～1.5，更优选1：1.1～1.2。