[发明专利]用于预防或治疗FXR-介导疾病的胆烷酸化合物

说明书

本发明涉及了一种用于预防或治疗FXR‑介导疾病的胆烷酸化合物。具体地，该发明公开了式(I)所示的胆烷酸化合物以及含有该化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、前药、互变异构体和立体异构体、对映异构体、水合物或溶剂合物的药物组合物。本发明所述化合物可作为法尼醇X受体激动剂，进而可适用于制备治疗FXR相关疾病(如脂肪肝等)的药物。

本申请是中国发明申请(发明名称：用于预防或治疗FXR-介导疾病的胆烷酸化合物；申请号：201610409536.8；申请日：2016.06.12)的分案申请。

技术领域

本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及一种用于预防或治疗FXR-介导疾病的胆烷酸化合物及其药物组合物及用途。

背景技术

法尼醇X受体(FXR)是孤儿核受体家族成员，最早由Forman等于1995年发现，因其转录活性可被超生理浓度的法尼醇增强而命名。Northern和原位分析显示FXR在肺，肠，肾，和肾上腺中大量表达。FXR与9-顺式维生素A酸受体(RXR)形成异源二聚体与DNA结合。FXR/RXR异源二聚体优先与由共有AG(G/T)TCA的双核受体半位点组成的成分结合，其形成反向重复并祓单一核苷分离(IR-1模体)。然而，这些化合物无法激活小鼠和人类FXR，使得内源性FXR配基的自然性还不确定。一些自然发生的胆酸在生理浓度下结合并激活FXR。作为FXR配基的胆酸包括鹅脱氧胆酸(CDCA)，脱氧胆酸(DCA)，石胆酸(LCA)，和这些胆酸的牛磺酸及氨基乙酸共轭物。

胆酸是在肝脏中形成并分泌入十二指肠的胆固醇代谢产物，其在食物脂肪和维生素的溶解和吸收中具有重要作用。胆酸下调细胞色素P4507a(CYP7a)的转录，其编码催化胆酸生物合成限速步骤的酶。数据显示FXR与胆酸对CYP7a表达的抑制有关，虽然精确的机制仍未明确。FXR在相应配体、协同活化因子及激素的调控下，对胆汁酸代谢的多种酶和胆盐载体进行精密的调控。近年来发现生理浓度的多种初级和次级胆汁酸可激活FXR，例如，鹅去氧胆酸(chenodexycholic acid，CDCA)是常用的一种天然激动剂。6-ECDCA(5β-3α,7α-二羟基-6α-乙基-胆烷酸)作为CDCA的衍生物，是一种潜在的高效FXR激动剂，比CDCA高两个数量级。

原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种常见的自身免疫性肝胆疾病，主要发生于40岁以上的中年女性，发病率为0.1％。PBC与胆汁淤积有关，主要由胆汁摄取、合成或分泌障碍引起，也可因胆道梗阻形成，并逐步发展为肝内小胆管炎症损伤，最终导致硬化。目前，熊去氧胆酸是FDA唯一批准用于治疗PBC的药物，它能够有效改善肝脏异常生化指标的水平，并降低肝纤维化和肝硬化的发病率。INT-747是一种新型药物，研究用于那些对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。该药物已被美国FDA授予孤儿药资格，若获得上市批准，它将获得7年的市场专营权。

G蛋白偶联受体5(TGR5)受体是一种G蛋白偶联受体，其已经被识别为是一种细胞表面受体，对胆汁酸(BA)进行应答。在人类、牛、兔、大鼠、以及小鼠的G蛋白偶联受体5(TGR5)之间，已经发现了所述的TGR5所具有的一级结构以及它对胆汁酸所产生的应答性是高度保守的，并且因此提示了TGR5具有重要的生理学功能。

TGR5与环化腺核苷一磷酸(cAMP)的细胞内积累有关，其中所述的cAMP在各种不同的细胞类型中进行广泛的表达。尽管所述的这种膜受体在巨噬细胞中所具有的活化作用能够降低促炎性细胞因子的生成，但是胆汁酸在脂肪细胞以及肌细胞中造成的所述的TGR5的刺激作用能够增加能量的消耗。后一种作用涉及到所述的2型碘化钾腺氨酸脱碘酶(D2)的cAMP依赖性诱导作用，这种诱导作用通过局部的将T4转化成T3的方式引起增加的甲状腺激素的活性(参见Maruyama，T.等人于2006年在J.Endocrinol《内分泌学杂志》191，197-205中发表的文章)。据此，TGR5是一种用于进行代谢疾病的治疗的有吸引力的靶向作用，其中所述的代谢疾病可以是，肥胖症，糖尿病以及代谢综合症。