[发明专利]一种索非布韦关键中间体的制备方法

权利要求书

1.一种式如(Ⅰ)：

所示的索非布韦中间体的制备方法，其特征在于：其制备路线为：

包括以下步骤：

(a)先将红铝加入甲苯中冷却，然后于-15～-10℃环境下滴入钝化剂吗啡和甲苯混合，-10℃下保温，然后升温至25±5℃制备改性红铝溶液备用；将化合物3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯(Ⅱ)溶于甲苯，降温至-20～-15℃后滴加改性红铝溶液，进行选择性还原反应制备中间产物[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯(Ⅲ)；

(b)步骤(a)反应结束后中，于-20～-10℃下在(a)步骤的反应产物中加入催化剂四丁基溴化铵和氯化剂磺酰氯，滴加完毕后升温至15～25℃后保温进行氯代反应，制备得到中间产物[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-氯-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯(Ⅳ)；

(c)于20～30℃下，将N-苯甲酰基胞嘧啶(Ⅵ)、硫酸铵和六甲基二硅氮烷混合反应，升温回流搅拌至澄清浓缩，加入氯苯溶解，得N-苯甲酰基-O-(三甲硅基)胞嘧啶(Ⅴ)的氯苯溶液，将步骤(b)制备得到的的中间产物(Ⅳ)与化合物(Ⅴ)的氯苯溶液混合，滴加氯化锡进行缩合反应，制备得到索非布韦中间体(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯(Ⅰ)。

2.根据权利要求1所述的一种索非布韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)中红铝的质量分数为60～70％，所述红铝和吗啡的质量比为3.5～4:1，所述冷却温度为-20～-10℃，所述保温时间为20～40min。

3.根据权利要求1所述的一种索非布韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)化合物(Ⅱ)和改性红铝溶液的摩尔质量比为1:1。52～1.58，所述选择性还原反应时间为20～26h，所述选择性还原的反应温度为0～30℃，所述选择性还原反应在点板上进行。

4.根据权利要求1所述的一种索非布韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(b)中四丁基溴化铵和磺酰氯的质量比为0.007～0.009：1，所述氯代反应温度为15～25℃，所述氯代反应时间为18～22h。

5.根据权利要求1所述的一种索非布韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(c)中化合物(Ⅵ)、硫酸铵和六甲基二硅氮烷的质量比为0.3～0.5:0.006～0.007:1，所述升温温度为110～130℃。

6.根据权利要求1所述的一种索非布韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(c)中氯化锡和化合物(Ⅱ)的质量比为0.7～0.8:1，所述化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅴ)的质量比为1：1.7～1.8，所述反应时间为10～80℃，反应时间为16～24h，所述化合物(Ⅳ)反应结束的HPLC氯代料的含量为0～2％。