[发明专利]一种索非布韦关键中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种如式(Ⅰ)：所示的索非布韦关键中间体的制备方法，本发明以化合物3,5‑二苯甲酰基‑2‑去氧‑2‑氟‑2甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯为原料，经过改性钝化的红铝选择性还原，生成化合物[(2R,3R,4R)‑3‑(苯甲酰基氧)‑4‑氟‑5‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基]甲基苯甲酸酯，化合物[(2R,3R,4R)‑3‑(苯甲酰基氧)‑4‑氟‑5‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基]甲基苯甲酸酯经氯代、与N‑苯甲酰基‑O‑(三甲硅基)胞嘧啶缩合制得索非布韦中间体(2'R)‑N‑苯甲酰基‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基胞苷‑3',5'‑二苯甲酸酯，该发明采用钝化剂吗啉替代常用的三氟乙醇，高选择性的制备化合物[(2R,3R,4R)‑3‑(苯甲酰基氧)‑4‑氟‑5‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基]甲基苯甲酸酯，反应过程中副产物减少，有利于后续反应的进行，具有巨大的工业生产前景。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，尤其涉及一种索非布韦关键中间体的制备方法。

技术背景

索非布韦(又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。还未在中国上市。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90％；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89～95％；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为61～63％。

化合物(Ⅰ)为制备索非布韦的关键中间体，目前市面上有在售，常见的工艺流程为化合物3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯经过改性钝化的红铝选择性还原，生成[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯，[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯经过氯代反应与化合物N-苯甲酰基-O-(三甲硅基)胞嘧啶缩合制备得产物(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯(Ⅰ)。美国专利US2013/0324709A1公布了一种化合物(Ⅰ)的制备方法，具体步骤如下：

该专利在进行还原反应时，用的是改性红铝Red-Al和钝化剂CF₃CH₂OH(三氟乙醇)，在此条件下对反应物的选择性差，容易还原过头，生产副产物(2R,3R,4R)-2-氟-2-甲基-1,3,4,5-戊四醇-3,5-二苯甲酸酯，具体反应步骤如下：

三氟乙醇的选择性差，反应副产物多，为后续反应带来不便。

发明内容

为了解决以上问题，本发明提供了一种式如(Ⅰ)：

所示的索非布韦中间体的制备方法，其创新点在于：其制备路线为：

包括以下步骤：

(a)先将红铝加入甲苯中冷却，然后于-15～-10℃环境下滴入钝化剂吗啡和甲苯混合，-10℃下保温，然后升温至25±5℃制备改性红铝溶液备用；将化合物3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯(Ⅱ)溶于甲苯，降温至-20～-15℃后滴加改性红铝溶液，进行选择性还原反应制备中间产物[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯(Ⅲ)；