[发明专利]哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种哒嗪[6,1‑b]并喹唑啉酮衍生物及其制备方法和应用，本发明还具体涉及含有这类化合物的药物组合物，以及在制备抗肿瘤药物中的应用，该类化合物是首次合成报道，其在体外显示有良好的抗肿瘤活性。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其是一种哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症严重威胁着人类的生命与健康，当前全球的癌症发病率不仅一直居高不下，而且还呈逐年上升的趋势，特别是中国及其他发展中国家，严重危害人们的生命健康。因此必须不断研发出更多高效低毒的抗癌化合物。

优势结构理论是指导新药研发及生物活性化合物设计的重要理论。考虑到喹唑啉酮和哒嗪都是非常重要的优势结构单元，它们的衍生物具有广泛生物活性，因此拟将这两个结构优势单元进行组合重组，来形成新的杂环化合物骨架—哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物，目前还没有这种骨架化合物的合成报道。

发明内容

本发明提供了一种哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物及其制备方法和应用，该类化合物是首次合成报道，其在体外显示有良好的抗肿瘤活性。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

具有通式（Ⅰ）或（Ⅱ）的哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物：

（Ⅰ）；

（Ⅱ）；

其中，R¹为Ar或Et，R²为H或Me，R为N(Me)₂、N(Et)₂、、或，n为2或3。

本发明还提供了具有通式（Ⅰ）的哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：

S1.加入化合物1邻氨基苯甲酰肼、草酸二乙酯和乙酸，在氮气或惰性气体保护下加热回流反应，反应完成后，冷却、萃取、合并有机层、干燥、浓缩、提纯，得化合物2；

S2.加入化合物2、R¹CO R²＇、甲苯和对甲苯磺酸进行加热回流反应，反应完成后，除去甲苯，提纯，得化合物3 ，其中R²＇为Me或Et；

S3.加入化合物3、NaH、THF进行加热回流反应，反应完成后，调节pH至3~5，抽滤，洗涤，得通式（Ⅰ）的哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物。

本发明还提供了通式（Ⅱ）的哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：

S1.加入化合物1邻氨基苯甲酰肼、草酸二乙酯和乙酸，在氮气或惰性气体保护下加热回流反应，反应完成后，冷却、萃取、合并有机层、干燥、浓缩、提纯，得化合物2；

S2.加入化合物2、R¹CO R²＇、甲苯和对甲苯磺酸进行加热回流反应，反应完成后，除去甲苯，提纯，得化合物3 ，其中R²＇为Me或Et；

S3.加入化合物3、NaH、THF进行加热回流反应，反应完成后，调节pH至3~5，抽滤，洗涤，得通式（Ⅰ）的哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物；

S4.加入通式（Ⅰ）的哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物、POCl₃进行加热回流反应，反应完成后，除去POCl₃，萃取、洗涤有机层、干燥、除去溶剂、提纯，得化合物5；