[发明专利]一种N-苯乙酰基-L-脯氨酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种N‑苯乙酰基‑L‑脯氨酸的制备方法，低温下，向溶解有L‑脯氨酸的有机溶剂中滴加苯乙酰氯及缚酸剂，然后加入相转移催化剂，搅拌反应1‑9h后升温至20‑80℃继续搅拌反应2‑8h，得到反应液趁热过滤，滤液水洗，有机相干燥旋蒸除去溶剂，重结晶得到白色固体，所得白色固体即为纯品N‑苯乙酰基‑L‑脯氨酸。本发明在无水有机溶剂中进行反应，避免了苯乙酰氯的水解。合成工艺简单，操作简单，产品纯度高；相转移催化剂的使用加快了固液相反应速率，使得反应更加高效彻底，提高了反应收率。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种药物中间体的制备方法，特别是涉及一种N-苯乙酰基-L-脯氨酸的制备方法。

背景技术

N-苯乙酰基-L-脯氨酸是一种酰胺类化合物，酰胺类化合物在药物化学、高分子化学以及生物化学领域应用广阔是有机合成中重要的化合物之一。研究表明绝大部分的药物属于酰胺类化合物，因此酰胺类化合物的制备在药物合成方面有很好的前景，而且N-苯乙酰基-L-脯氨酸是合成营养强化剂N-[1-(苯基乙酰基）-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯的重要中间体。

1996年Gudasheva等在其文章中首先提到利用氢氧化钠水溶液将L-脯氨酸变为L-脯氨酸钠盐，再以氢氧化钠作为缚酸剂在水中与其钠盐进行反应制备出N-苯乙酰基-L-脯氨酸钠盐，最后经酸化得产品，收率86%，(详见Gudasheva; Voronina; Ostrovskaya;Rozantsev; Vasilevich; Trofimov; Kravchenko; Skoldinov; Seredenin; EuropeanJournal of Medicinal Chemistry; vol. 31; nb. 2; (1996); p. 151 - 157)。该方法不仅操作复杂，而且在水相中反应引起部分苯乙酰氯的水解，造成副反应多，产品纯度低，杂质多。

2005年Boto, Alicia等人在其文章中提到在四氢呋喃中以饱和碳酸氢钠水溶液作为缚酸剂，在水溶液和四氢呋喃的混合溶剂中室温下搅拌反应10小时制备N-苯乙酰基-L-脯氨酸，收率76%，(详见Synthesis of alkaloid analogues from α-amino acids byone-pot radical decarboxylation/alkylation. By Boto, Alicia et al FromEuropean Journal of Organic Chemistry, (16), 3461-3468; 2005.)。该方法操作简单，但收率低，产品的精制提纯较困难。

2014年严建祥在201410028081.6的N-苯乙酰-L-脯氨酸和N-[1-(苯基乙酰基）-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯的制备方法同样公开了在水体系中进行反应，先将L-脯氨酸与氢氧化钠水溶液反应使其变为L-脯氨酸钠盐，L-脯氨酸钠盐继续与苯乙酰氯进行酰胺化反应获得N-苯乙酰基-L-脯氨酸钠盐，最后经酸化得产品，反应时间短反应温度低，副反应多，反应不彻底，而且副产物污染环境。

2016年Zielinska, Katarzyna等在其文章中提到了α-氨基酸的苯乙酰化作用，与严建祥等人制备方法相同，均是在水中先将氨基酸变为氨基酸的钠盐，再以氢氧化钠水溶液作为缚酸剂在水中进行反应制备出N-苯乙酰基-L-脯氨酸钠盐，在进行酸化得产品(详见Zielińska, Katarzyna; Mazurkiewicz, Roman; Szymańska, Katarzyna; Jarzębski,Andrzej; Magiera, Sylwia; Erfurt,Karol; Journal of Molecular Catalysis B:Enzymatic; vol. 132; (2016); p. 31-40)。制备操作复杂，副产物多，并未报道其收率。

发明内容