[发明专利]吩噻嗪衍生物对MALT1蛋白酶的选择性抑制

说明书

本发明涉及用于治疗癌症的化合物或所述化合物的可药用盐、前药、对映体、非对映体、外消旋混合物、结晶形式、无定形形式、非溶剂化形式或溶剂合物，其中所述癌症依赖于MALT1蛋白酶的蛋白水解活性，并且其中所述化合物具有通式(I)，在通式(I)中，X是N或C；Y是S、O、SO₂、SO、NH、CO、CH₂、CH＝CH或CH₂‑CH₂；()z是C₁‑C₅直链或支链烷基链；A是NR³R⁴、OR⁵或HET；R¹和R²在每次出现时独立地选自‑H、‑CH₃、‑OH、‑OCH₃、‑SCH₃、‑F、‑Cl、‑CF₃、‑NH₂以及‑COOH；R³、R⁴和R⁵是H或C₁‑C₅直链或支链烷基，并且HET是5、6或7元杂环，其中环原子可以是C、O、N或S，所述环可以是饱和的或芳族的，并且所述环可以被H或C₁‑C₅直链或支链烷基取代。本发明化合物还可用于治疗MALT1依赖性免疫疾病。

本申请为2012年8月1日提交的申请号为201280036975.9的名称为“吩噻嗪衍生物对MALT1蛋白酶的选择性抑制”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于治疗癌症的化合物或所述化合物的可药用盐、前药、对映体、非对映体、外消旋混合物、结晶形式、无定形形式、非溶剂化形式(unsolvated form)或溶剂合物，其中所述癌症依赖于MALT1蛋白酶的蛋白水解活性，并且其中所述化合物具有通式(I)：

其中，X是N或C；Y是S、O、SO₂、SO、NH、CO、CH₂、CH＝CH或CH₂-CH₂；()z是C₁-C₅直链或支链烷基链；A是NR³R⁴、OR⁵或HET；R¹和R²在每次出现时独立地选自-H、-CH₃、-OH、-OCH₃、-SCH₃、-F、-Cl、-CF₃、-NH₂以及-COOH；R³、R⁴和R⁵是H或C₁-C₅直链或支链烷基，并且HET是5、6或7元杂环，其中环原子可以是C、O、N或S，所述环可以是饱和的或芳族的，并且所述环可以被H或C₁-C₅直链或支链烷基取代。本发明化合物还可用于治疗MALT1依赖性免疫疾病。

背景技术

在本说明书中，引用了许多文件，包括专利申请和制造商的说明书。虽然认为这些文件的公开内容不与本发明的专利性相关，但是通过引用以所述公开内容的整体并入本文。更具体地，全部所引用文件通过引用并入的程度如同各个文件特别地且单独地指明通过引用所并入的程度。

粘膜相关淋巴组织淋巴瘤转运蛋白1(mucosa-associated lymphoid tissuelymphoma translocation protein 1，MALT1)是由T细胞受体刺激而活化的功能性半胱氨酸蛋白酶。MALT1在arg439之后迅速切割A20(TNFAIP)，这减弱其NF-κB抑制剂功能(Coornaert等.(2008)，Nature Immun.9：263-271)。