[发明专利]一种手性2，3-二芳基苯并吲哚啉类化合物的不对称合成方法

说明书

本发明公开了一种手性2，3‑二芳基苯并吲哚啉类化合物的不对称合成方法，该方法以结构式为的化合物和结构式为的化合物为原料并在添加剂以及催化剂的作用下制得结构式为的手性2，3‑二芳基苯并吲哚啉类化合物；本发明通过采用有机小分子手性磷酸为催化剂，实现了烯基萘酚类衍生物与偶氮芳烃的不对称[3+2]环化反应，直接高效地构筑了两个相邻的手性中心；本发明反应条件温和、原料成本低廉、容易制备、无污染，且仅需少量催化剂就可以高效完成催化反应，绿色且经济。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种手性2，3-二芳基苯并吲哚啉类化合物的不对称合成方法。

背景技术

许多具有生物活性的化合物都含有吲哚啉结构骨架，一些著名的抗癌药物例如多米卡新及其类似物都含有吲哚啉母核。如何简洁、高效、绿色的合成具有手性的吲哚啉化合物吸引了许许多多的化学工作者为之不懈努力；cis-2，3-二取代吲哚啉的合成通常采用对2，3-二取代吲哚的不对称氢化反应来实现。然而对于trans-2，3-二取代吲哚啉特别是trans-2，3-二芳基取代吲哚啉的不对称合成，迄今为止只有一篇文献报道(J.Org.Chem.2012，77，808-812)。该文献使用丁基锂和反应量的鹰爪豆碱首先制备手性氨基醇，然后通过分子内缩合成环反应构筑2，3-二芳基吲哚啉化合物；该方法存在使用过量手性试剂成本高昂、非对映选择性控制困难等问题；这里，我们首次采用不对称催化的方法，为此类化合物的高效构筑提供了简单便捷的合成方法。

发明内容

有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种操作简单、分离方便、反应条件温和、高产率、高非对映选择性、高对映选择性的trans-2，3-二芳基苯并吲哚啉化合物的不对称合成方法。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：一种手性2，3-二芳基苯并吲哚啉类化合物的不对称合成方法，该方法以结构式1所示的化合物和结构式2所示的化合物为原料并在添加剂以及催化剂的作用下制得结构式3所示的手性2，3-二芳基苯并吲哚啉类化合物；

其中，R选自氢、硅基、卤素中的至少一种；R₁选自苯基、取代苯基中的至少一种；R₂选自苯甲酰基、甲氧基甲酰基、乙氧基甲酰基、苄氧基甲酰基、丙基甲酰基、异丙基甲酰基中的至少一种；R₃选自氢、苯基、甲氧基、甲基、卤素中的至少一种。

优选地，该方法具体为：将所述结构式1所示的化合物、结构式2所示的化合物、催化剂以及添加剂溶于有机溶剂中，-50～-10℃下反应25～45h，反应完后，过滤、减压除去溶剂，经柱层析分离，获得所述结构式3所示的手性2，3-二芳基苯并吲哚啉类化合物。

优选地，所述结构1所示的化合物与结构式2所示的化合物的摩尔比为(1-2)：1。

优选地，所述结构式2所示的化合物与催化剂的摩尔比为1.0：(0.1～0.01)。

优选地，所述催化剂选自联萘酚衍生的手性磷酸，或螺环类手性磷酸中的至少一种。

优选地，所述添加剂选自3A分子筛、4A分子筛、5A分子筛中的至少一种。

优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈、1，2-二氯乙烷中的至少一种。

与现有技术相比，本发明通过采用有机小分子手性磷酸为催化剂，实现了烯基萘酚类衍生物与偶氮芳烃的不对称[3+2]环化反应，直接高效地构筑了两个相邻的手性中心；本发明反应条件温和、原料成本低廉、容易制备、无污染，且仅需少量催化剂就可以高效完成催化反应，绿色且经济。

附图说明

图1为本发明实施例1获得的化合物3a的核磁共振氢谱图；

图2为本发明实施例1获得的化合物3a的核磁共振碳谱图；