[发明专利]一种表柔比星中间体表柔红霉素的合成方法

权利要求书

1.一种具有结构式X的表柔红霉素的合成方法，

其特征在于，所述方法包括以下步骤：

将式VIII化合物精制品9.0g悬浮于460ml纯化水中，冷却降温至0～5℃，滴入

3.5％的氢氧化钠溶液60ml，保温反应50min，反应结束后用盐酸调pH＝5.0，用200ml二氯甲烷洗涤两次，收集水相，向水相中加入1200ml二氯甲烷和80ml甲醇，用碳酸钠溶液调pH＝8.2，静置分液，收集有机相，有机相减压浓缩至干得表柔红霉素，反应式如下：

；其中式Ⅷ化合物的合成包括如下步骤：

将式12g VII化合物410ml甲醇，195ml二氯甲烷投入反应瓶中，氮气保护，冷却降温至-5～0℃，滴入364mg硼氢化钠的乙醇溶液80mL，约30min滴完，保温反应30min后，加入6 .0ml丙酮，用0 .1mol/L的稀盐酸溶液调pH＝4 .0，分液后收集有机相，有机相经纯水400ml洗涤两次、减压浓缩后得式VIII化合物粗品，粗品用体积比为1:0.6:1.2的二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷混合溶剂重结晶得到式VIII化合物，反应式如下：

；式Ⅶ化合物的合成包括如下步骤：

柔红酮在催化剂的作用下与式Ⅵ化合物反应得到具有式Ⅶ结构的化合物，

。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式Ⅵ化合物的合成包括如下步骤：

式Ⅴ化合物与氯代试剂反应得到具有式Ⅵ结构的化合物，反应式如下：

。

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，式Ⅴ化合物的合成包括如下步骤：

式Ⅳ化合物经三氟乙酸酐酰胺化得到具有式Ⅴ结构的化合物，反应方程式如下：

。

4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，式Ⅳ化合物的合成包括如下步骤：

式IIIa化合物经手性试剂拆分得到具有式Ⅳ结构的化合物，反应方程式如下：

。

5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，式Ⅲa化合物的合成包括如下步骤：

式Ⅱ化合物与氨化试剂反应得到具有式Ⅲa结构的化合物，反应式如下：

，其中，式Ⅱ化合物中X选自Br、I。

6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，式Ⅱ化合物的合成包括如下步骤：

式Ⅰ化合物溶解后与卤化物反应得到具有式Ⅱ结构的化合物，工艺路线选自路线b-1或b-2，

；

其中，当式Ⅱ化合物中X为Br时，选择路线b-1；当式Ⅱ化合物中X为I时，选择路线b-2。

7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，式Ⅰ化合物的合成包括如下步骤：

(2S ,6R)-2-甲基-6-甲氧基-6H-吡喃-3-酮溶解后经还原剂还原双键得到具有式Ⅰ结构的化合物，反应方程式如下：

。