[发明专利]一种表柔比星中间体表柔红霉素的合成方法

说明书

本发明属于有机合成领域，具体公开了一种表柔比星中间体表柔红霉素的合成方法。本发明以(2R，6S)‑6‑甲氧基‑2‑甲基‑6H‑吡喃‑3‑酮为起始原料，经还原双键、卤代、氨化、手性拆分、再经三氟乙酰基保护氨基、氯代后得中间体VI，中间体VI与柔红酮偶联再经硼氢化钠还原、脱三氟乙酰基得表柔比星中间体表柔红霉素。本发明全合成路线具有步骤短、反应条件温和、收率高、后处理方便等优点，具有较好的工业化前景。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种表柔比星中间体表柔红霉素的合成方法。

背景技术

表柔比星又名表阿霉素，属蒽醌类抗生素，结构式如下：

表柔比星是由辉瑞开发的用于治疗乳腺癌、肺癌、肝癌的蒽环类抗肿瘤抗生素，1984年在欧洲上市，1999年在美国上市。在治疗白血病、淋巴瘤和各种实体瘤(包括乳腺癌、非小细胞肿瘤、子宫颈癌和头颈癌)中有着广泛的应用。其作用机制是直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。此外，表阿霉素对拓扑异构酶II也有抑制作用。为一细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效。与阿霉素相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小。

目前表柔比星的制备主要以发酵制得的柔红霉素为原料，经化学半合成制得成品。但发酵所得的原料存在效率低、杂质多且重复性差等缺点，这将直接导致表柔比星成品杂质多，重复性差，一般需要树脂柱分离，这大大增大了生产周期，对药品安全构成潜在威胁，纯化学合成表柔比星便成了一个新的突破点。

表柔红霉素是柔红霉素的手性异构体，也是合成表柔比星的重要中间体，化学合成的方法报道较少。其结构式如下所示：

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种表柔比星中间体表柔红霉素的化学合成方法，具体的技术方案如下：

一种具有结构式X的表柔红霉素的合成方法，包括如下步骤，

式VIII化合物经碱水解酰胺键获得式X结构的化合物，即表柔红霉素，反应式如下：

优选地，所述的碱选自NaOH、KOH、氨水、K₂CO₃、Na₂CO₃中的一种，反应温度为0～10℃。

优选地，用还原剂还原式VII化合物4’位的酮基获得具有式VIII结构的化合物，反应式如下：

更加优选地，所使用的还原剂为硼氢化钠，反应温度为-5～10℃。

优选地，柔红酮在催化剂的作用下与式VI化合物反应获得具有式VII结构的化合物，反应式如下：

更加优选地，本反应所使用的催化剂选自3a分子筛/氧化汞/溴化汞和4a分子筛/三氟甲磺酸银中的一组，所使用的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯和乙酸乙酯中的一种。

优选地，式V化合物与氯代试剂反应获得具有式VI结构的化合物，反应式如下：

更加优选地，本反应所采用的氯代试剂选自乙酰氯/二氯亚砜、乙酰氯/二溴化锌和三氯化硼中的一组，所使用的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃和乙醚中的一种或几种。

优选地，式IV化合物经三氟乙酸酐酰胺化获得具有式V结构的化合物，反应式如下：