[发明专利]雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种雄甾‑4‑烯‑3‑酮‑17β‑羧酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：(a)以甾醇发酵物雄甾‑4‑烯‑3,17‑二酮为起始原料，将其3位酮基进行醚化保护得到式2化合物；(b)将式2化合物的17位酮进行Witt反应、水解重排得到式3化合物；(c)将式3化合物进行酯化，然后从反应产物中收集式1所述的雄甾‑4‑烯‑3‑酮‑17β‑羧酸甲酯。本发明原料来源稳固、污染少、绿色环保、价格低廉，为一种低成本、过程简单简捷、更为绿色环保的合成方法。反应式如下：

技术领域

本发明涉及一种从甾醇发酵物合成甾体激素药物中间体的方法，具体涉及到非那雄胺和度他雄胺的一种中间体雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯的合成方法。

背景技术

甾体类药物是销售额仅次于抗生素的世界第二大类药物。甾体激素类药物传统的合成是以黄姜提取物(薯蓣皂素)降解获得的双烯为原料衍生而来。

非那雄胺是目前治疗老年男性前列腺肥大与前列腺增生的一线临床用药，同时也用于治疗早期前列腺癌。雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯生产非那雄胺度他雄胺等的重要中间体。

雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯的传统生产方法是以双烯为起始原料，经催化加氢、溴仿反应、水解、奥氏氧化等制得。现阶段工业上从薯蓣皂素降解获得双烯会产生大量的含铬废水及含酸废水，这些会对环境和人体均会产生危害，而且从薯蓣皂素(化合物4)开始要经过保护、氧化、裂解、消除等才能获得起始原料双烯。其合成路线如下：

我国是油料生产大国，油脂工业副产品中蕴藏着丰富的植物甾醇资源，如豆甾醇、β-谷甾醇等都具有甾体母核，是合成甾体激素中间体的理想原料。长期以来，这些资源都没有得到好的利用，有些甚至被当作废物丢弃。随着生物技术的发展，国内外以植物甾醇为起始原料进行微生物降解，得到了甾体药物重要的中间体，如雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)、雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(ADD)和9α-羟基-雄甾-4-烯-3,17-二酮(9α-OH-4AD)等。

但是，传统雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯合成中，其重量收率较低，高污染、高成本、过程复杂，难以满足工业化生产的需要。

发明内容

本发明的目的是公开一种从甾醇发酵物合成雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯的方法，以克服现有技术存在的缺陷。

本发明的方法，包括如下步骤：

(a)以甾醇发酵物雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)为起始原料，将其3位酮基进行醚化保护得到式2化合物3-甲氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮；

(b)将式2化合物3-甲氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮的17位酮进行Witt反应、水解重排得到式3化合物；

(c)将式3化合物进行酯化，然后从反应产物中收集式1化合物，即为所述的雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯，反应式如下：

所述步骤(a)是在0-50℃的有机溶剂中，起始原料雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)在酸的催化下，与醚化剂进行反应3～10小时，得到式2；

所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种混合；

所述的酸催化剂为对甲苯磺酸、樟脑磺酸、吡啶盐酸盐、吡啶硫酸盐，所述的酸催化剂的重量用量为起始原料的0.5～20％；

所述的醚化剂为原甲酸三甲酯或原乙酸三甲酯；

所述的起始原料与醚化剂的摩尔比为1:1—10；

所述的甾醇发酵物雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)，可采用CN03804973.2的方法制备，或者，采用商业化产品；