[发明专利]具有神经保护活性的多二硫键长链肽及药物组合物和应用

说明书

本发明涉及具有神经保护活性的多二硫键长链肽，以及其药学上可接受的盐和包含其的药物组合物。这些多二硫键长链肽能够通过对谷氨酸受体的抑制作用减少细胞钙内流，从而起到保护皮层神经元免受谷氨酸引发的兴奋性毒性，是一类非常有效的神经保护剂。

技术领域

本发明涉及生物技术和制药工业领域，特别涉及一类具有神经保护活性多二硫键长链肽的设计和获得，所述多二硫键长链肽旨在用于神经保护用途的治疗。

背景技术

中风已成为导致死亡和残疾的主要原因之一，其中67.3-80.5％属于缺血性中风，即由于血栓或栓子阻塞脑动脉或其分支，脑血流下降造成脑损伤。目前，临床治疗中风的药物如组织型纤维蛋白溶酶原激活剂-阿替普酶，可以实现血管再通，使血流得到恢复，半影区不能转变为中心区，而且使应用神经保护剂挽救半影区细胞成为可能。然而，至今为止临床上还缺乏切实有效的神经细胞保护剂，也没有具有促进神经功能恢复的治疗药物。尽管经过几十年的努力，对中风诱发的内源性神经保护分子和机理的认识仍然很局限(Strokeepidemiology:A review of population-based studies of incidence,prevalence,andcase-fatality in the late 20th century.Feigin VL,Lawes CM,Bennett DA,AndersonCS(2003),Lancet Neurol 2：43-53；The science of stroke:mechanisms in search oftreatments.Moskowitz MA,Lo EH,Iadecola C(2010).Neuron 67:181-198)。

研究表明，脑缺血/再灌注导致脑损伤的级联反应中，谷氨酸介导的兴奋毒被认为是主要和关键部分。缺血性脑损伤的谷氨酸释放机制如下：(1)由于转运体蛋白表达的下降、谷氨酸转运体的反向逆转、谷氨酸转运体再摄取能力的下降，因而谷氨酸转运体触发的细胞外谷氨酸积累；(2)星形胶质细胞能通过钙依赖性胞吐进行谷氨酸的释放，因此在缺血条件下能导致这种释放方式的紊乱，引起谷氨酸释放增加，过度激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)型受体，是造成缺血性中风后神经元损伤的主要步骤；(3)脑缺血后导致星形胶质细胞的肿胀而产生脑水肿，进而引起谷氨酸的释放；(4)磷脂酶A2、磷脂酶C的激活，磷脂水解导致胞质膜的失衡、恶化，氨基酸因膜两侧的高浓度差引起跨膜弥散，导致氨基酸的释放。因此，在缺血引起的谷氨酸释放方式中，至少有四种不同的机制。在早期由于Ca²⁺内流、内质网/线粒体Ca²⁺外流，胞内Ca²⁺增加，诱导钙依赖的囊泡式释放；接着谷氨酸转运体、肿胀、磷脂酶激活等对缺血引起的谷氨酸释放起重要作用(Inhibition of glial glutamatetransporter glt-1augments brain edema after transient focal cerebral ischemiain mice.Namura S,Maeno H,Takami S,Jiang XF,Kamichi S,Wada K,Nagata I(2002)，Neurosci Lett 324：117-120；Glutamate-mediated astrocyte-neuronsignalling.Parpura V,Basarsky TA,Liu F,Jeftinija K,Jeftinija S,Haydon PG(1994),Nature 369：744-747；Inhibition of ischemia-induced glutamate release inrat striatum by dihydrokinate and an anion channel blocker.Seki Y,Feustel PJ,Keller RW,Tranmer BI,Kimelberg HK(1999),Stroke 30：433-440)。