[发明专利]一种N-吡咯基哌啶类化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种N‑吡咯基哌啶类化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。N‑取代哌啶1加入溶剂中，在醋酸铜、4‑二甲氨基吡啶和添加剂存在下，在氧气中加热反应得到碘代吡咯类化合物2；第二步、将化合物2、铜盐、配体、碱和哌啶混和，加热反应得到N‑吡咯基哌啶类化合物3。该方法通过N‑取代哌啶类化合物的氧化缩环、脱羰、脱氢、芳构化和β位碘代等一系列串联反应合成碘代吡咯类化合物，然后通过碘代吡咯与哌啶的偶联反应得到N‑吡咯基哌啶类化合物，具有原料简单、操作简便、条件温和、底物适用范围广等优点，为N‑吡咯基哌啶类化合物的合成提供了一种经济实用且绿色环保的新方法。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种N-吡咯基哌啶类化合物的合成方法。

背景技术

吡咯和哌啶这两种重要的含氮杂环结构单元在天然产物中普遍存在，同时也是许多中草药的有效成分。另外，许多人工设计并合成的吡咯和哌啶衍生物也已成为临床上广泛应用的药物(如托美丁、舒尼替尼、阿托伐他汀、托普替康和伊立替康等)，对人类健康和文明进步作出了重要的贡献。因此，吡咯和哌啶类化合物的合成及应用研究是合成化学、药物化学和生物化学等领域的重要研究内容。

另一方面，在哌啶环上引入吡咯等不同种类的杂环，即合成两种或多种含氮杂环的杂化体，往往可以通过新的优势结构的引入以及改变原有杂环的极性、电性和溶解性能，最终实现对原母体杂环化合物的生物活性和发光性能的改善和调节。另外，新杂环的引入还可提供新的反应位点，从而进一步丰富哌啶类化合物的反应性能。需要指出的是，尽管N-吡咯基哌啶类化合物具有重要的应用价值，目前用于该类化合物合成的可靠方法却非常有限，而且这些方法往往存在区域选择性差、操作繁琐、使用昂贵的金属催化剂等问题。因此，研究并开发以简单易得的试剂为原料、经由相对简便的操作步骤来合成N-吡咯基哌啶类化合物的新方法，不仅具有重要的理论意义，而且具有重要的应用价值。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种N-吡咯基哌啶类化合物的合成方法，该合成方法首先通过N-取代哌啶类化合物的氧化缩环、脱羰、脱氢、芳构化和β位碘代等一系列串联反应合成碘代吡咯类化合物，然后通过碘代吡咯与哌啶的偶联反应得到N-吡咯基哌啶类化合物。具有操作简便、条件温和、底物适用范围广等优点，适合于工业化生产。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种N-吡咯基哌啶类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

第一步、将N-取代哌啶1加入溶剂中，在醋酸铜、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和添加剂存在下，在氧气中加热反应生成碘代吡咯类化合物2。反应方程式为：

第二步、将化合物2、铜盐、配体、碱和哌啶混和，加热反应得到N-吡咯基哌啶类化合物3。反应方程式为：

其中：R¹为苯基或取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为氟、氯、溴、C_1-4烷基或烷氧基中的一个或多个，R²为氢、苯基或取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为氟、氯、溴、C_1-4烷基或烷氧基中的一个或多个。

进一步地，第一步中，所述反应的溶剂为起到溶解原料的作用，优选乙腈、二氯乙烷、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。

进一步地，第一步中，所述添加剂为碘单质或碘化金属盐。碘化金属盐为碘化锂、碘化钠或碘化钾。优选碘单质和碘化钾。

进一步地，第一步中，所述反应在1-2atm氧气氛围下进行。

进一步地，第一步和第二步中，所述反应温度均为40-100℃。

进一步地，第一步中，所述N-取代哌啶1、醋酸铜、添加剂和4-二甲氨基吡啶的投料物质的量之比为1:1-2:0.25-1:0.5-2。