[发明专利]生物素修饰的乳腺癌靶向脂质材料的制备和应用

说明书

本发明公开了一种新型脂质材料，用于延长循环时间以及实现乳腺癌靶向药物的传递。所述的新型脂质材料通过分枝骨架，一端连接聚乙二醇和胆固醇，另外一端连接不同数量的具有乳腺癌靶向功能的生物素，可利用该新型脂质材料与受体之间的亲和力，实现更强的肿瘤靶向性，发挥更加有效的乳腺癌治疗作用。该新型脂质材料可用于脂质体、纳米粒、胶束等在内的不同剂型，所制成的载紫杉醇脂质体具有明显的乳腺癌靶向性，拥有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一类新型脂质材料及其在药物传递系统中的应用，具有延长体内循环和乳腺癌靶向药物传递的功能，包括该材料的制备，及其作为药物载体在药物传递中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，主要是由于乳腺导管上皮出现恶性改变而产生。临床主要表现为乳腺肿痛、有肿块、腋窝下淋巴结出现肿大等。据统计, 全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势，且发病年龄年轻化，目前已经是世界上第二大常见的癌症，仅次于肺癌，在女性癌症中发病率最高，每年新发病例约170万，死亡约41万。中国肿瘤登记中心2015年年报中指出，乳腺癌仍居女性癌症发病率首位，严重影响我国妇女的健康和生命。乳腺癌的治疗包括手术治疗、内分泌治疗、化疗、放疗等，目前仍以根治性手术为基础。然而手术治疗不仅给病人身体上带来极大痛苦，而且预后差、易感染，同时在患者心理上也会有一定的伤害。放疗虽有一定疗效，但同样无法根除，而且副作用大。虽然化疗在乳腺癌的综合治疗中占有非常重要的地位，能够控制乳腺癌早期发生的全身播散，预防缓解乳腺癌术后的复发转移，有效地延长患者生存期，但是因其无组织及器官特异性，药物呈全身分布，对正常组织也有毒副作用，治疗效果不是很理想。近年来，随着信号通路、细胞凋亡等分子生物学方法在肿瘤研究中的深入，乳腺癌分子靶点和靶向治疗逐渐成为抗乳腺癌研究的趋势和热点。

近年来，利用环状RGD (cRGD)、叶酸(FA)、生物素(biotin)、人表皮生长因子受体-2 (Her2)、半乳糖、甘草酸(glycyrrhizin)等不同类型的靶向配体进行肿瘤靶向药物递药系统的研究。特别是生物素作为一种小分子244 Da的水溶性维生素，是人类或任何哺乳动物细胞都无法合成的，与叶酸（或维生素B12）相比，具有更大的优势。目前，钠离子依赖性复合维生素转运体(SMVT)已被证实是生物素的主要转运体。更重要的是，据报道，生物素受体在几种恶性的肿瘤细胞系中高度表达，如乳腺癌(MCF-7、4T1、JC和MMT06056)、卵巢癌(OV2008、ID8)、结肠癌(Colo-26)、肥大细胞瘤(P815)、肺癌(M109)、肾癌(RENCA、RD0995)和白血病细胞系(L1210FR)；而在正常细胞中正好相反，属于低表达。这种受体在恶性细胞上的高表达，其内化能力，以及癌细胞的快速增殖需要大量的维生素，使这种受体成为靶向肿瘤细胞递送药物的广泛途径。另外，一些研究也表明，生物素偶联大分子载体能够有效地增加乳腺癌细胞对抗癌药物的吸收。

此外，我们发现生物素-亲和素系统被广泛应用于生物素研究的各个领域。特别是亲和素作为一种四聚体生物素结合蛋白，它包含四个相同的亚基(均四聚体)，每个亚基都能与一个生物素(维生素H)结合，具有高度的亲和性和特异性。虽然SMVT的蛋白晶体结构尚未被发现，但我们可以设想生物素与肿瘤细胞的转运蛋白之间可能存在着类似生物素-亲和素系统的相互作用。更进一步，基于生物素及其受体之间的特定相互作用，将双分枝生物素修饰的脂质材料作为配体用于乳腺癌治疗可能是一个很有前景的策略。