[发明专利]一种2;5-二溴苯酚的制备方法

说明书

本发明公开了一种2,5‑二溴苯酚的工业化制备方法。该2,5‑二溴苯酚的工业化制备方法，以2‑氨基‑5‑硝基苯甲醚为初始原料，经重氮上溴、还原、再次重氮化上溴以及脱甲基四步反应合成2,5‑二溴苯酚。本过程得到的2,5‑二溴苯酚为黑色固体，纯度97.5%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到34%。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的生产方法，具体地说，本发明是一种2,5-二溴苯酚的制备方法。

背景技术

目前2,5-二溴苯酚主要用于医药行业和材料。如可用于：1)合成具有螺旋手性结构的炔基环花黄耆类化合物，这类化合物是潜在的新液晶结构化合物2) 合成芳磺基吡咯吡啶类化合物，用于治疗5-HT6受体调剂类疾病3) 合成二苯氧基类化合物作为细胞内钙质的调节剂。

目前，目标化合物的合成报道有两种方法，Kulamani（PCT 2016055028）介绍了一种用苯酚为原料直接溴代制备目标物的方法，这种方法看似简单，其实产物非常杂，分离非常困难，基本没有实用价值。另外一种合成方法报道较多，通常起始原料为对二溴苯，混酸硝化，氯化亚锡还原，重氮上酚羟基，三步收率分别为68%、97%以及41%左右，虽然收率较高，但混酸硝化，对设备要求较高，氯化亚锡还原后处理比较复杂（PCT 2010024980）。因此，开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。

发明内容

本发明的目的是提供一条合成2,5-二溴苯酚的方法及工艺，以满足工业生产需要。

本发明方法以对2-氨基-5-硝基苯甲醚为原料，经过保护、硝化、脱保护、溴代、脱氨基五步反应合成2,5-二溴苯酚，本方法包含如下反应方程式：

本发明2,5-二溴苯酚的制备方法，按照下述步骤进行：

（1）重氮化上溴反应：向反应容器中加入2-氨基-5-硝基苯甲醚，再加入30%左右的硫酸，搅拌，然后滴加亚硝酸钠溶液，滴加过程控制温度在0～25 ℃，较佳的温度范围5～15℃，硫酸与亚硝酸钠和2-氨基-5-硝基苯甲醚的物质的量的比值范围2.5:1.1:1.0～10.5:1.5:1.0，较佳比值范围为5.0:1.3:1.0。加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。

在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜和HBr，所用的溴化亚铜与2-氨基-5-硝基苯甲醚的物质的量的比值范围为0.25～0.75:1，较佳比值范围为0.5～0.6:1。氢溴酸与2-氨基-5-硝基苯甲醚的物质的量的比值为1.1～3:1，较佳的比值为1.1～1.3:1。搅拌条件下加入上述重氮盐，分解时，反应温度控制范围35～90 ℃，优选温度范围40～65 ℃。加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，搅拌，冷却，抽滤，得到棕红色固体2-溴-5-硝基苯甲醚。

（2）还原反应：在反应器中加入铁粉、水，搅拌，加热，然后分批加入上步硝基物，加料过程温度控制在70～105 ℃，优选温度范围85～100 ℃，最佳温度范围90～95 ℃。

所用的铁粉与2-溴-5-硝基苯甲醚的物质的量的比值范围为4.0～10.5:1，较佳比值范围为4.0～4.5:1。加毕，GC追踪，直到反应完全。反应完成后，冷却，反应完成后，冷却，加入乙酸乙酯，抽滤，母液分出油层，旋蒸，得到棕黑色固体2-溴-5-氨基苯甲醚。

（3）再次重氮上溴反应：向反应容器中加入2-溴-5-氨基苯甲醚，再加入30%左右的硫酸，搅拌，然后滴加亚硝酸钠溶液，滴加过程控制温度在0～25 ℃，较佳的温度范围5～15℃，硫酸与亚硝酸钠和2-氨基-5-硝基苯甲醚的物质的量的比值范围2.5:1.1:1.0～10.5:1.5:1.0，较佳比值范围为5.0:1.3:1.0。加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。