[发明专利]一种聚乙二醇化酚红及其制备方法和用途

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一种聚乙二醇化酚红及其制备方法和用途。该聚合物为小分子药物酚红与聚乙二醇(PEG)的一端通过共价键连接，其中酚红上的酚羟基通过醚键与聚乙二醇衍生物长链共价连接，其在不同pH条件下的结构如下，其中，n和R如权利要求和说明书所述。本发明还提供了一种聚乙二醇化酚红的制备方法。本发明还包括所述聚乙二醇化酚红应用于在体肠吸收试验中具有准确的水分校正作用。本发明方法原料易得，操作简单，应用范围广，反应绿色。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及聚乙二醇化酚红及其制备方法和医药用途，具体涉及新颖的酚红聚合物聚乙二醇化酚红及其制备方法和在在体肠吸收试验的水分校正中的用途。

背景技术

在体单向肠灌流和在体肠循环是目前最常用、最接近于体内真实吸收状态的在体动物药物吸收研究方法，可用于考察药吸收程度、吸收机制、辅料对药物的透过影响，药物吸收促进剂的转运能力、机制及毒性等各个方面的研究。在研究药物的肠吸收机制时，由于小肠不仅吸收药物也吸收或分泌水分，使灌流液的体积发生改变，故不能直接采用计算药物浓度的方法来计算药量的变化。为校正灌流液体积改变带来的误差，常用的方法有水分校正剂校正法和重量法。重量法存在水分蒸发，肠道壁细胞溶蚀，黏膜脱落等问题。常用的水分校正剂有酚红和¹⁴C标记的聚乙二醇4000。

酚红为酸碱指示剂，属于离子型化合物，传统肠吸收的理论认为离子型的化合物在体内不吸收，因此广泛采用酚红来标示在体小肠吸收模型中灌肠液的体积变化，进行药物的小肠吸收研究。但大量的实验结果表明，酚红在一定条件下会被肠道吸收，而且是P-糖蛋白的底物，这将对实验结果产生较大误差。尤其是对于肠道吸收差的药物，酚红校正水分不准确的影响会十分明显。

聚乙二醇4000是渗透性试验中公认的零渗透药物。但¹⁴C标记的聚乙二醇4000具有放射性，而且其检测方法特殊，在实验室中难以被广泛采用。对于正常的、未被标记的、分子量大于400的聚乙二醇(PEG)是无毒、无致畸性、无免疫原性，价廉易得的。该物质重复单元为氧乙烯基，端基为两个羟基，呈线性或支化链状结构，具有非常好的水溶性和生物相容性，PEG修饰药物分子时，可以将其许多优良性能赋予修饰后的药物，如增加被修饰药物的生物相容性、提高溶解性、减小血药浓度波动、增强疗效、降低毒性等。大分子修饰药物这一领域是近年来研究的热点，聚乙二醇是迄今为止已知的大分子聚合物中细胞和蛋白吸收水平最低的分子。

查阅相关文献发现，对于酚红衍生物的研究目前相对较少，将酚红连接在高分子骨架上是目前很新颖且有意义的做法。

现有技术中未见有关于将酚红结构改造制成聚乙二醇化酚红的报道。目前国内对于聚乙二醇修饰小分子技术的研究相对较少，在现有的缺乏相关技术的情况下，研制出一种具有生物相容性好、稳定性高、肠道渗透性低、适用于大规模生产等优点的聚乙二醇化酚红仍然是一个有挑战性和应用价值的难题。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种聚乙二醇化酚红，化学性质稳定，肠道渗透性更低，可提高将其应用于在体肠吸收试验中水分校正的准确性，本发明还提供了其制备方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种聚乙二醇化酚红，在不同的pH条件下其结构式分别如下：

n为50-910中的整数，优选为80-250。

R为C1-C6烷基，C3-C6环烷基，苯基，C1-C6烷氧基，含有取代基团的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、C1-C6烷氧基，所述取代基为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基。

优选地，

R为C1-C4烷基，C3-C6环烷基，苯基，C1-C4烷氧基，含有取代基团的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、C1-C4烷氧基，所述取代基为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基。