[发明专利]一种2-溴-5-碘苯酚的制备方法

说明书

本发明公开了一种2‑溴‑5‑碘苯酚的工业化制备方法。该2‑溴‑5‑碘苯酚的工业化制备方法，以邻硝基苯胺为初始原料，经上碘、重氮化上溴、还原以及重氮化上酚羟基四步反应合成2‑溴‑5‑碘苯酚。本过程得到的2‑溴‑5‑碘苯酚为蓝色固体，纯度97.5%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到17%。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的生产方法，具体地说，本发明是一种2-溴-5-碘苯酚的制备方法。

背景技术

目前2-溴-5-碘苯酚主要用于医药行业。如可用于：1) 合成三氟甲基苯甲醇类化合物作为转录因子的调节剂2) 合成具有抑制TTK蛋白酶活性的吡啶类衍生物3) 合成N-苯基-N’-苯磺酰基哌嗪衍生物4）用于纳米结构化合物的合成。

目前，目标化合物的合成报道有一种方法，Yuki（PCT 2008123349）介绍了一种用2-溴-5-硝基苯甲醚通过还原，重氮化上碘，脱甲基的方法，合成目标物，三步的收率分别为42%、60%和90%，该法原料不易获得。

发明内容

本发明的目的是提供一条合成2-溴-5-碘苯酚的方法及工艺，以满足工业生产需要。

本发明方法以以邻硝基苯胺为初始原料，经上碘、重氮化上溴、还原以及重氮化上酚羟基四步反应合成2-溴-5-碘苯酚，本方法包含如下反应方程式：

本发明2-溴-5-碘苯酚的制备方法，按照下述步骤进行：

（1）上碘反应：向反应容器中加入邻硝基苯胺、溶剂醋酸。醋酸体积（mL）与邻硝基苯胺的质量比为5.0～50.0（mL）:1.0（g），较佳的比值范围为10.0～25.0（mL）:1.0（g）。

，搅拌，分批加入碘素，所用的碘代试剂与邻硝基苯胺的物质的量的比值范围为1.0～1.5:1，

较佳比值范围为1.05～1.1:1。加料过程中，控制温度反应温度控制范围10～80 ℃，较佳温度范围30～50 ℃。加完，继续搅拌，GC追踪，直到反应结束。反应完成后，稍冷水析，抽滤，干燥，得到类浅棕色固体。

（2）重氮上溴反应：向反应容器中加入2-硝基-4-碘苯胺，再加入30%左右的硫酸，搅拌，然后滴加亚硝酸钠溶液，滴加过程控制温度在5～30 ℃，较佳的温度范围10～20 ℃，亚硫酸与亚硝酸钠和2-硝基-4-碘苯胺的物质的量的比值范围4.5:1.1:1.0～15.5:1.5:1.0，较佳比值范围为5.5:1.4:1.0。加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。

在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜和HBr，所用的溴化亚铜与2-硝基-4-碘苯胺的物质的量的比值范围为0.1～0.75:1，较佳比值范围为0.2～0.3:1。氢溴酸与2-硝基-4-碘苯胺的物质的量的比值为1.1～3:1，较佳的比值为1.1～1.3:1。搅拌条件下加入上述重氮盐，分解时，反应温度控制范围35～65 ℃，优选温度范围40～45 ℃。加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，放冷，加入二氯乙烷，搅拌，分液，旋蒸，得到棕色固体2-溴-5-碘硝基苯。

（3）还原反应：在反应器中加入铁粉、水，搅拌，加热，然后分批加入上步硝基物，加料过程温度控制在70～105 ℃，优选温度范围85～100 ℃，最佳温度范围90～95 ℃。

所用的铁粉与2-溴-5-碘硝基苯的物质的量的比值范围为4.0～5.5:1，较佳比值范围为4.0～4.5:1。加毕，GC追踪，直到反应完全。反应完成后，稍冷，加入乙酸乙酯萃取，抽滤，分液，旋蒸，得到棕黑色固体2-溴-5-碘苯胺。