[发明专利]一种前列腺素E1甲酯注射用冻干制剂及制备和应用

说明书

本发明提供了一种前列腺素E1甲酯注射用冻干制剂及制备和应用。所述冻干制剂包括如下重量份成分：前列腺素E1甲酯0.1‑10份、注射用油500‑4000份、乳化剂500‑2000份、助乳化剂0‑10份、冻干保护剂5000‑50000份、以及甘油200‑1500份。本发明前列腺素E1甲酯冻干剂具有血管刺激小、药物稳定性好，以及比同类前列腺素E1产品刚优的药物活性和治疗效果。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种前列腺素E1甲酯注射用冻干制剂及制备和应用。

背景技术

前列腺素E1(PGE1)为天然内源性血管舒张药，人体细胞均能合成，是调节细胞功能的重要物质，在体内不积累，不产生耐受性，且无毒、无损害性副作用，治疗效果确切，优于外源性药物。PGE1生理活性极强，具有广泛的药理活性，临床上可应用于心脑血管疾病、糖尿病并发症、呼吸系统疾病、肺动脉高压、肝肾综合征(HRS)、肝衰竭、肾病等，研究发现前列腺素E1不仅有扩张血管、减轻心脏负荷的作用,同时有排钠、利尿、强心、改善冠状循环、保护心肌、改善微循环等功效。

但目前市售常见的前列腺素E1脂肪乳注射液本身也存在几个明显的缺点：化学稳定性差，高温灭菌致使前列腺素E1含量有所降低，而降解产物PGA1含量明显升高，且产品贮存条件苛刻(0～5℃)，效期短仅有1年；由于前列腺素E1本身是致炎物质，临床应用与人体时具有强烈的疼痛感，引起静脉炎，限制了本品的推广。

针对上述缺点，重庆药友开发了前列腺素E1冻干乳剂(ZL201010168597.2)—优帝尔，该上市产品通过过滤除菌避免了高温灭菌带来的含量损失，并克服了前列腺素E1在含水制剂中稳定性差的缺点，延长了效期，但其处方中采用环糊精作为冻干保护剂，由于环糊精作为注射用辅料存在一定的安全风险，尤其是β-环糊精注射给药会引起明显的肾毒性、溶血以及注射部位坏死，制剂安全隐患大，并且注射疼痛的问题并没有得到解决(优帝尔说明书)。

前列腺素E1烷酯目前被认为是前列腺素E1的前药。例如美国专利US5681850公开了前列腺素E1烷酯(C1-4)用于治疗阳痿，专利中认为前列腺素E1烷酯通过增强脂溶性可以更好地透过皮肤被吸收，随后被水解酶分解成前列腺素E1起效，属于前药；美国专利US6673841公开了前列腺素E1烷酯(C1-5)外用制剂，制剂包含作为前药的前列腺素E1烷酯，油性载体，皮肤渗透增强剂以及抗炎剂。

然而发明人在研究中意外发现，前列腺素E1甲酯本身具有很强的生物活性，具有良好的成药前景。美国专利US4849451中公开了前列地尔甲酯的脂肪乳制剂，但我们在研究过程中依据其实施例制备获得的前列地尔甲酯的脂肪乳，在使用美国药典关于乳滴粒径测定的新方法-光阻法(原常用动态光散射法无法准确测定5um以上大粒径粒子的数量)进行测定后发现其大粒径(5um)乳滴明显较多，不符合乳滴粒径的要求，大乳滴(5um)可堵塞毛细血管，引起栓塞，具有较大的安全隐患，美国曾发生注射脂肪乳大粒子导致病人死亡的医疗事故，调查研究证明为乳剂中存在大于5um乳粒引起，因此于2004年美国药典制定了测定乳剂大粒径的检测方法和标准，鉴于现有产品存在的缺点和不足，本发明旨在提供一种新型的，稳定性好，安全风险小，药效更优的前列腺素E1甲酯产品。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种前列腺素E1甲酯注射用冻干制剂；

本发明的另一目的在于提供一种前列腺素E1甲酯注射用冻干制剂的制备方法；

本发明的再一目的在于提供所述的制备方法制备得到的前列腺素E1甲酯注射用冻干制剂；

本发明的再一目的在于提供所述的前列腺素E1甲酯注射用冻干制剂的应用。

为达上述目的，一方面，本发明提供了一种前列腺素E1甲酯注射用冻干制剂，其中，所述冻干制剂包含如下重量份成分：前列腺素E1甲酯0.1-10份、注射用油500-4000份、乳化剂500-2000份、助乳化剂0-10份、冻干保护剂5000-50000份、以及甘油200-1500份。