[发明专利]一种2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法

说明书

本发明提供2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯的制备方法，该方法包括将三甲基氯硅烷滴加到四氢呋喃和N‑甲基吗啉的体系中，滴毕后，再分批加入葡萄糖酸内酯，然后再加入4‑二甲基吡啶进行反应，即可得到2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯；反应式如下所示：本发明的制备方法与现有技术相比反应时对加料温度及加料时间的要求更加宽泛，质量可控的范围变宽，工艺重复性好，对生产设备降温要求降低，并且在产品纯度和杂质化合物Ⅳ控制方面，都有较大的优势。

技术领域

本发明涉及一种2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法，属于有机化学的技术领域。

技术背景

本发明涉及的化合物I是2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯，该化合物CAS号为32384-65-9，具体结构式如下所示：

该化合物I是制备用于治疗成年患者的II型糖尿病药物SGLT-2抑制剂，如卡格列净、达格列净和恩格列净等的关键起始原料，应用非常广泛。

卡格列净的制备反应式如下所示：

达格列净的制备反应式如下所示：

恩格列净的制备反应式如下所示：

关于化合物Ⅰ的制备，有多篇专利及文献报道，其合成路线均以葡萄糖酸内酯作为起始物料在不同条件下，与三甲基氯硅烷(TMSCl)进行反应。

PCT专利WO2016142950A1公开以葡萄糖酸内酯为起始物料，在4-甲基吗啉(NMM)、四氢呋喃(THF)体系中，三甲基氯硅烷(TMSCl)-5～0℃滴加进反应体系，滴加结束后，25～30℃下反应18～20h；反应完毕，使用甲苯/正庚烷做萃取剂，经过水洗、碳酸氢钠水溶液洗涤或调pH至7～8、饱和食盐水洗涤，萃取剂萃取有机相，浓缩合并后有机相得到油状产物。

中国专利CN106632288A说明书公开化合物I的制备方法如下：在反应釜中加入葡萄糖酸内酯、N-甲基吗啉、THF，搅拌处理，在惰性气氛下，控温-5～0℃，滴加三甲基氯硅烷，升温至20-25℃，搅拌反应15-20小时，制备得到化合物I。具体的，上述制备反应在惰性气氛中进行，避免产物的氧化；另外由于所述三甲基氯硅烷和所述N-甲基吗啉反应生成络合物时放热比较剧烈，因此，滴加所述三甲基氯硅烷，需控温-5～0℃，以避免反应过于剧烈。

CN102574829实施例4公开在制备化合物I时需要在50分钟内于13-19℃下加入130.8kg三甲基氯硅烷处理42.0kg葡萄糖酸内酯、四氢呋喃277.2kg、4-甲基吗啉(152.4kg)和4-二甲基吡啶(1.44kg)的悬浮液，添加完成后，在20-22℃持续搅拌1.5小时，然后加入正庚烷216.4kg并冷却混合物至5℃，在15分钟内于3-5℃加入143kg水，搅拌，分离相，蒸馏，并将正庚烷130kg加至残留物中，过滤，洗涤，蒸馏得到含有残留的正庚烷的油状化合物I。该方法必须在50分钟内将TMSCl滴加完，由于在滴加过程放热严重，这在工业化大生产中存在安全隐患，不适合工业化大生产。

CN102656177A实施例1中的工序3：在40℃以下，向葡萄糖酸内酯(7.88kg，44.23mol)和N-甲基吗啉(3.58kg，353.9mol)在四氢呋喃(70kg)中的溶液中加入三甲基氯硅烷(29.1kg，267.9mol)，将所得混合物在30-40℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，加入甲苯(34kg)和水(39kg)，分离有机层，将该有机层用5％磷酸二氢钠水溶液(39.56kg)洗涤2次、用水(39kg)洗涤1次，减压蒸馏得化合物I。