[发明专利]单分散六臂聚乙二醇修饰的阿伦磷酸钠的唑来膦酸盐偶联前药的制备与应用

说明书

本发明公开了一种结构新颖的单分散六臂聚乙二醇修饰的阿伦磷酸钠的唑来膦酸盐的制备与应用，属于有机化学与医药化工领域。单分散六臂聚乙二醇与唑来膦酸和阿伦磷酸钠通过可在体内降解的化学键相连分别制备出一系列六臂聚乙二醇碳酸酯型阿伦磷酸钠的唑来膦酸盐。该方法通过调整单分散六臂聚乙二醇链的长度，可以合成出相应水溶性的阿伦磷酸钠的唑来膦酸盐，单分散六臂聚乙二醇链越长，水溶性就越好，水溶性的提高可以将其制备成水溶液的制剂，规避唑来膦酸和阿伦磷酸钠溶解代谢以及副作用的缺陷。本发明方法反应简单、条件温和、成本较低，便于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机化学合成与医药化工领域，具体涉及一种结构新颖的单分散六臂聚乙二醇修饰的阿伦磷酸钠的唑来膦酸盐的制备与应用。

背景技术

骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性疾病初次发生骨折的患者，未来数年内再次发生骨折的风险增加3-5倍。骨质疏松性骨折与传统骨折大不相同，骨质疏松性骨折的重要诱因是局部骨强度减低，所以增强局部骨强度是预防骨质疏松性骨折的根本。现有的骨质疏松治疗最终目的是增强全身骨强度，不能对易骨折部位进行局部增强，利用缓释材料包裹抗骨质疏松药物进行局部缓释治疗将很好地解决该问题。双磷酸盐是目前公认的一线预防骨质疏松的药物，此类药物共同的药理作用机制是通过抑制破骨细胞的活性来减慢骨转换速度，进一步增加骨密度来减少骨折的风险。阿仑膦酸钠是第3代双磷酸盐类药物，是目前国际防治骨质疏松症的一线药物，有研究证明规律服药后可以明显增加骨密度，并减少局部骨折的风险。阿仑膦酸钠的主要作用机制是与附着于骨重吸收表面的羟基磷灰石结合，通过抑制破骨细胞活性并促进破骨细胞凋零，进一步增加骨密度。但是阿仑膦酸钠的口服利用率较低，有研究统计为0.7％，并且需要长期服药，患者药物依从性差，有发生消化道溃疡的危险，最主要的是长期服用可引起全身骨转换的过度抑制。

唑来膦酸是一种对骨具有特异性的双磷酸化合物，它能抑制破骨细胞活性而降低骨吸收。其主要作用机制是：通过抑制破骨细胞的活化及其增生来抑制骨质吸收，减少骨基质生长因子的释放；唑来膦酸类似焦磷酸盐的生物活性骨架对骨具有强烈的亲和力，特别是在骨骼代谢率高的部位，易于被具有破骨作用的破骨细胞摄取，因此在骨内十分稳定，作用持久；唑来膦酸具有抑制破骨细胞吸收骨的能力，通过降低破骨细胞对骨骼表面的吸附作用，抑制其生物活性，减少破骨细胞寿命，从而抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，抑制溶骨性病变、降低骨吸收、缓解疼痛；通过抑制甲醛戊酸途径以及干扰细胞周期，唑来膦酸还可以诱导破骨细胞和其前体细胞的凋亡过程，达到抗骨质吸收的目的。体外实验证明，唑来膦酸也可以作用于人类成骨细胞(osteoblast)促进骨的合成代谢，并能影响成骨细胞前体的分化与增殖，促进骨的再生与形成。第3代双膦酸类药物——唑来膦酸是目前较为高效的抗骨吸收药物，通过短时(15min)静脉输注给药，患者有良好的耐受性，最大程度保证了药物的依从性和持续性，能够有效缓解骨痛，并逐渐增加骨密度(BMD)，进而降低骨折发生的风险。

静脉输注唑来膦酸后，常见的不良反应为类似流感的症状(如发热、关节痛、肌痛和骨痛)、疲乏、胃肠道反应、贫血、体虚、呼吸困难、水肿、心动过缓、味觉倒错、口渴等，大多为轻中度反应，一般给予支持治疗即可。使用唑来膦酸有可能发生肾功能损害，这与双膦酸盐的快速肾排泄作用相关。近年来，也有报道其他的不良反应，如对颌骨骨质的影响、全身皮疹、药物性肝损伤等。

现有技术中，中国专利申请号(200780041801.0)提到了唑来膦酸联合给药的方案；

现有技术中，中国专利申请号(200680036080.X)公开了PEG作为载体与唑来膦酸物理混合给药；

现有技术中，中国专利申请号(200980122359.3)公开了唑来膦酸和PEG衍生物的混合给药；

上述技术方案均没有提到将单分散六臂聚乙二醇修饰的阿伦磷酸钠的唑来膦酸盐,用于降低唑来膦酸的副作用。

发明内容