[发明专利]一种托法替布杂质的制备方法在审

专利信息
申请号: 201811435907.5 申请日: 2018-11-28
公开(公告)号: CN109336892A 公开(公告)日: 2019-02-15
发明(设计)人: 付长安;赵红升;刘夷之;左斌海;柯兴斌;黄丽萍;符雪仁;曾勇填;李振宇 申请(专利权)人: 珠海优润医药科技有限公司
主分类号: C07D487/04 分类号: C07D487/04
代理公司: 广州嘉权专利商标事务所有限公司 44205 代理人: 许飞
地址: 519040 广东省珠海市*** 国省代码: 广东;44
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摘要:
搜索关键词: 制备 杂质对照品 产物纯度 分离纯化 工艺研究 合成工艺 合成路线 质量研究 原料药
【说明书】:

发明公开了一种托法替布杂质的制备方法,合成路线为本发明提供的制备方法,具有合成工艺简单,产物易于分离纯化,所得产物纯度高(纯度98.0%)等优点。由此制备方法所得化合物I、II可作为托法替布原料药及制剂的杂质对照品用于相关产品的质量研究及工艺研究。

技术领域

本发明涉及涉及化学原料药质量研究用化学品的制备方法,特别涉及一种托法替布(化学名称:3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈)的有关物质制备方法。

背景技术

托法替布(Tofacitinib,药用其枸橼酸盐,商品名:Xeljanz)的结构式为是由美国辉瑞制药开发的新型口服JAK3抑制剂,于2012年11月获得FDA批准上市,该药物可用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成人患者。

在托法替布的制备过程中,哌啶环上的N-腈乙酰化反应是必不可少的步骤。考虑到实际生产中的效率和成本控制,目前多采用先制得其中间体((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶)再进行哌啶环上N-腈乙酰化反应的策略。现有托法替布合成工艺的公开报道主要如下:

方法一(US6627754,CN1409712C)

该路线以苄基保护的4-甲基-哌啶-3-酮为起始原料,先经酮的还原氨化反应上甲胺基,然后经N-烷基化、氢解脱苄基、哌啶N-腈乙酰化后进行拆分得到托法替布。

方法二(WO2007012953,CN101233138A)

该路线以3-胺基-4-甲基吡啶为原料,经4步反应+1次拆分得到苄基保护的取代哌啶片段,然后经N-烷基化、氢解脱苄基、哌啶N-腈乙酰化后得到托法替布。

另有多篇公开报道(CN1195755C、CN106146517A、CN105440039A、CN101233138A、Chem Med Chem,2014:9(11),2516-2527、Tetrahedron Letters,2013:54(37),5096-5098、Journal of Medicinal Chemistry,2010:53(24),8468-8484)亦采用该合成策略以腈乙酸为酰化试剂经脱水缩合制得托法替布。

综合上述公开报道可知,托法替布的制备过程难以避免强酸环境,存在水解为化合物Ⅰ化合物Ⅱ的风险。另外,据原料药稳定性研究数据显示,托法替布枸橼酸盐的储存过程中仍可缓慢降解导致化合物I、化合物II的持续增加。因此,这两个化合物属于托法替布原料药中的关键性有关物质,提供化合物I、II的制备方法进而得到高纯度的杂质研究对照品并用于托法替布原料药的质量研究是有必要的。

使用托法替布制备化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的过程涉及托法替布腈基的水解反应,但是这一反应对反应条件要求十分严格,极易产生其他杂质,往往难以有效获得化合物I和化合物Ⅱ。如何简便高效地得到高纯托法替布有关物质化合物I和化合物Ⅱ是有待解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足,提供一种利用托法替布制备相关杂质化合物I和化合物II的方法。

本发明所采取的技术方案是:

一种托法替布有关物质的制备方法,托法替布有关物质的结构式如式Ⅰ和式Ⅱ所示,其合成路线如下:

包括如下步骤:

1)将托法替布溶解于质量浓度为50%~60%或80%~90%的酸溶液中,酸为硫酸、甲磺酸中的一种;

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