[发明专利]一种抗焦虑药物帕戈隆或帕秦克隆的制备方法

说明书

本发明公开了一种利用Rh(III)催化合成抗焦虑药物帕戈隆或者帕秦克隆及其类似物的方法，包括如下步骤：在铑催化剂和醋酸盐存在的条件下，苯甲醛与2‑氨基吡啶类化合物类化合物在溶剂中发生反应，原位产生一个有效的导向基团。该导向基团再在铑催化下与取代烯烃反应，反应完成后，经过后处理得到所述的氮杂环骨架的化合物。该制备方法使用铑进行催化两个独立的反应(酰胺形成和碳氢活化)，成功实现了自组装高效导向基的合成策略。反应从更简单的原料出发，在简洁温和的催化体系中，利用“一锅法”合成了新型取代特征的异吲哚酮骨架，操作简便，反应条件温和，收率高，原子经济性高。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种抗焦虑药物帕戈隆或帕秦克隆的制备方法。

背景技术

异吲哚酮(γ-内酰胺)是一个较多见而又重要的母核，在很多具有生物活性的分子中都有所体现，如下图所示。

因α位是具有较强络合力的N原子，故利用苯甲酰胺中的氮原子作为导向原子，并且参与形成γ-内酰胺的研究已多有报道。李兴伟课题组最早在2010年尝试使用N-苯基取代的芳甲酰胺作为底物，与丙烯酸酯反应构建起异吲哚酮骨架(Org.Lett.,2010,12,5430)。反应中首先生成了Heck产品中间体，进而发生迈克尔加成而环化。但底物中芳环若是呋喃、吲哚等杂环时不利于形成异吲哚酮产品，多是停留在了氧化Heck反应产品上,且反应条件较为苛刻。反应式如下：

2014年，于金权课题组对以上反应进行了改良。他们使用了N-全氟取代苯基芳甲酰胺作为底物(Chem.Sci.,2015,6,1923)，实际上就是增大酰胺中氮原子上取代基的拉电子能力，减弱酰胺键的异构化而增加其亲核性。这一工作虽然扩宽了底物类别，对于杂环如噻吩、呋喃、吡啶都有很好的适用性，且反应条件变得较为温和，但其底物的普适性仍不够广泛，且原料较为复杂，制备过程不够简单。

发明内容

本发明提供了一种抗焦虑药物帕戈隆或帕秦克隆的制备方法，该制备方法通过该“一锅法”合成策略可以一步从苯甲醛作为原料制备药物帕戈隆和帕秦克隆。

一种抗焦虑药物帕戈隆或帕秦克隆的制备方法，包括如下步骤：

包括如下步骤：在铑催化剂和醋酸盐存在的条件下，苯甲醛与2-氨基吡啶类化合物在溶剂中发生反应，原位生成含导向基团的中间体；该中间体再在铑催化下与取代烯烃反应，反应完成后，经过后处理得到所述的抗焦虑药物，所述的抗焦虑药物为抗焦虑药物帕戈隆和帕秦克隆；

作为优选，所述的铑催化剂为[Cp*RhCl₂]₂(CAS：12354-85-7)，用量为2.5mol％，该种铑催化剂对本发明中的底物的催化效率高。

作为优选，所述的醋酸盐为醋酸铜，用量为2eq。该醋酸盐起到氧化剂的作用，有助于铑催化剂在反应中的催化。

作为优选，以摩尔量计，苯甲醛、2-氨基吡啶类化合物和取代烯烃用量比为1:1.2～2:1.2～2。

作为优选，所述的溶剂为乙腈、水、甲醇、乙醇、DMF、DMSO和THF中的至少一种，这些溶剂都为极性溶剂，有利于底物中C-H键的断裂，作为进一步的优选，所述的溶剂为乙腈。

作为优选，反应的温度为80～110℃，反应温度过高，会使得副反应增多，反应温度过低，会降低反应物的转化率，作为进一步的优选，反应的温度为80℃。

作为优选，反应的氛围为空气、氮气中的一种，在这些氛围中，均能使反应更好进行，具有较高产率，作为进一步的优选，反应的氛围为N₂氛围。

本发明中，反应的时间可以通过TLC进行监测，在80℃下搅拌4～12小时反应能够发生完全。