[发明专利]托法替尼或其盐的制备方法

权利要求书

1.一种托法替尼或其盐的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：

(1)化合物II和化合物III经过光延反应，生成中间体IV；

(2)中间体IV和甲基化试剂进行甲基化反应，生成式V化合物；

(3)脱除R₁和R₂保护基，生成中间体VII；

(4)中间体VII与化合物X进行酰氨化反应，即得托法替尼；

其中，R₁和R₂各自独立地为氨基保护基，R₃为卤素、羟基、咪唑、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、特戊酰基或C1-C6的烷氧基。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R₁为-Bn、-PMB、-Boc、-Cbz或-Ts；

所述R₂为-Ts、-Cbz、-Boc、-Bn、-PMB或-Teoc。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述光延反应的膦配体为三苯基膦或三丁基膦；

所述光延反应的偶氮化合物为偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯；

所述光延反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯和二氧六环中的一种或多种；

所述光延反应的温度为50-100℃；

所述光延反应的时间为3-4小时。

4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯；

所述甲基化反应在碱存在下进行，所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种；

所述甲基化反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亚砜中的一种或多种；

所述甲基化反应的温度为0-50℃；

所述甲基化反应的时间为5-6小时。

5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述脱除R₁和R₂保护基的方式如下：

(1)式V化合物经脱保护反应脱除R₂基团，得中间体VI；

(2)中间体VI经脱保护反应脱除R₁基团，得中间体VII；

6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述脱除R₁和R₂保护基的方式如下：

(1)式V化合物经脱保护反应脱除R₁基团，得中间体VIII；

(2)中间体VIII经脱保护反应脱除R₂基团，得中间体VII；

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R₁和R₂均为-Bn、-PMB、-Boc、-Cbz或-Ts，所述脱除R₁和R₂保护基的方式为：式V化合物经一步脱保护反应同时脱除R₁和R₂基团，直接生成中间体VII。