[发明专利]托法替尼或其盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种托法替尼或其盐的制备方法，其中托法替尼中间体式V化合物的制备方法包括下述步骤：(1)化合物II和化合物III经过光延反应，生成中间体IV；(2)中间体IV和甲基化试剂进行甲基化反应，生成式V化合物；其中，R₁和R₂各自独立地为氨基保护基。本发明制备方法的过程中不需要进行异构体拆分纯化，避免使用四氢铝锂，合成成本低，收率较高，且反应条件和后处理操作简单，适宜工业化生产。

技术领域

本发明属于有机及药物合成领域，具体涉及托法替尼或其盐的制备方法。

背景技术

枸橼酸托法替尼是由辉瑞公司开发的一种口服JAK抑制剂，其化学名为：3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈枸橼酸盐，于2012年11月经美国FDA通过危险评估和减轻策略批准，用于治疗成人活动期及对甲胺嘌呤反应不佳的中度至重度活动性类风湿性关节炎，商品名为Xeljanz，其结构式如下：

目前，文献报道的托法替尼合成路线有：

路线一：US6627754的合成路线如下：

该路线以1-苄基-4-甲基-哌啶-3-酮为原料，先经过还原胺化上甲胺基、与氯代杂环对接、催化加氢条件下脱去苄基、酰化后经过拆分得到托法替尼。这条路线原料昂贵，终产物要经过异构体拆分纯化，异构体较难控制，成本高，收率低，不适合工业化生产。

路线二：WO2007012953公开报道的制备路线如下：

此工艺以3-氨基-4-甲基吡啶为原料，经氨基保护，铑催化还原吡啶，四氢铝锂还原得到中间体顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶，再经过拆分，偶联、脱苄基保护，酰胺化得到托法替尼。此路线用到金属铑催化，整体物料价格较高，且反应中使用大量四氢铝锂，其性质活泼，后处理非常危险且复杂，遇水会迅速放热，安全性很差，难以实现工业化放大。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于克服上述现有技术中存在的缺陷，提供一种托法替尼或其盐的新的制备方法。本发明制备方法的过程中不需要进行异构体拆分纯化，避免使用四氢铝锂，合成成本低，收率较高，且反应条件和后处理操作简单，适宜工业化生产。

本发明通过以下技术手段解决上述技术问题。

本发明提供了一种式V化合物的制备方法，其包括下述步骤：

(1)化合物II和化合物III经过光延反应，生成中间体IV；

(2)中间体IV和甲基化试剂进行甲基化反应，生成式V化合物；

其中，R₁和R₂各自独立地为氨基保护基。

所述氨基保护基可为本领域常规使用的氨基保护基。本发明中，所述R₁较佳地为-Bn(苄基)、-PMB(对甲氧基苄基)、-Boc(叔丁氧羰基)、-Cbz(苄氧羰基)或-Ts(对甲苯磺酰基)，更佳地为-Bn；所述R₂较佳地为-Ts、-Cbz、-Boc、-Bn、-PMB或-Teoc(三甲基硅乙氧羰基)，更佳地为-Ts。

步骤(1)中，所述光延反应的方法和条件可为该反应常规的方法和条件。所述光延反应的膦配体较佳地为三苯基膦和/或三丁基膦。所述光延反应的偶氮化合物较佳地为偶氮二甲酸二异丙酯和/或偶氮二甲酸二乙酯。所述光延反应的溶剂较佳地为四氢呋喃、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯和二氧六环中的一种或多种，更佳地为二氧六环。所述光延反应的温度较佳地为50-100℃，更佳地为90-100℃。所述光延反应的时间以反应完全为准，较佳地为3-4小时。