[发明专利]吡咯-咪唑类杂环多肽、包含吡咯-咪唑类杂环多肽的药物及应用

说明书

本发明提供了一种吡咯‑咪唑类杂环多肽、包含吡咯‑咪唑类杂环多肽的药物及应用，涉及医药技术领域，本发明提供的吡咯‑咪唑类杂环多肽，能够特异性结合IL‑23p19启动子中c‑Rel结合位点。其特异型强、性质稳定，能够避免系统性免疫抑制带来的副作用，并且具有分子量小、生物活性高、结构易修饰，给药方式更方便，可以在体内稳定发挥治疗作用。本发明提供的包含上述吡咯‑咪唑类杂环多肽的药物，具有疗效显著、代谢稳定、生物利用度高且无毒副作用的优点。本发明还提供了上述的吡咯‑咪唑类杂环多肽或药物在制备IL23‑p19的抑制剂中的应用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种吡咯-咪唑类杂环多肽、包含吡咯-咪唑类杂环多肽的药物及应用。

背景技术

自身免疫性疾病(autoimmune diseases)是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，可造成较高的发病率和死亡率。其中，较为常见的疾病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等。实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis,EAE)和人类炎症性脱髓鞘疾病多发性硬化症(Multiple Sclerosis,MS)是由IL-23刺激Th17细胞分泌IL-17等细胞因子介导发生的，针对IL-12/23p40从而下调Th1和Th17应答是治疗EAE和MS的一条潜在途径。银屑病是一种由免疫异常导致的慢性炎症性增生性皮肤病，由多基因因素和环境因素共同影响。研究认为IL-23/IL-17轴是发病的关键，由抗原呈递细胞产生的IL-23诱导维持Th17细胞分化，而Th17细胞产生的促炎性细胞因子如IL-17，介导表皮增生、角质细胞免疫活化和银屑病固有的组织炎症。

然而，目前在对EAE或银屑病等自身免疫性疾病的预防治疗研究中，大多数是基于免疫学或神经生物学干预治疗自身免疫性疾病的途径，并且，大量的研究都证实利用免疫调节途径可以治疗和改善自身免疫性疾病，但由于在自身免疫性疾病中免疫系统和免疫机制极其复杂，由于相关动物模型与人类相关疾病的复杂性和差别仍然难以明确，一些药物难以做到完全适用于治疗，某些试验成功的治疗方法仍需重新评估。例如，目前已经被批准并广泛应用的人类炎症性脱髓鞘疾病多发性硬化症(Multiple Sclerosis,MS)治疗策略IFN-beta(干扰素β)、GA(醋酸格拉替雷)和抗VLA-4(迟现抗原4)抗体等，均已在所有EAE模型中经过研究验证，但同时也有许多EAE治疗成功的案例并没有转化为类似的MS治疗成功。又如通过免疫抑制的系统性治疗途径(如糖皮质激素等)，由于非特异性的免疫抑制，长期使用会出现严重的副作用。

此外，多肽类药物的研究是新药研发的重要方向，然而许多天然大分子多肽，由于其分子量大、结构复杂等特点，代谢不稳定且生物利用度低，在临床用药方面受到限制。近年来，小分子多肽类药物因其具有分子量小、生物活性高以及结构易修饰等特点，开启了多肽类药物研发的新热点，并有多个此类药物已上市或已进入临床研究阶段。但是，在基因靶向疗法中，很多小分子药物往往会干扰正常基因的转录与翻译，具有广泛的细胞毒性，这也是研发基因靶向药物中的难题。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种吡咯-咪唑类杂环多肽，以至少缓解现有技术中存在的技术问题之一。

本发明的第二个目的在于提供包含上述吡咯-咪唑类杂环多肽的药物，该药物与吡咯-咪唑类杂环多肽具有相同的有益效果，且疗效显著、代谢稳定、生物利用度高且无毒副作用。

本发明的第三个目的在于提供上述吡咯-咪唑类杂环多肽或药物的应用。

本发明提供了一种吡咯-咪唑类杂环多肽，所述吡咯-咪唑类杂环多肽能够特异性结合IL-23p19启动子中c-Rel结合位点。

进一步地，所述吡咯-咪唑类杂环多肽选自具有N-甲基吡咯、N-甲基咪唑、N-甲基-3-羟基吡咯芳香氨基酸中的两种或三种的偶联物。