[发明专利]一种吲哚类化合物Plancyindole E及其制备方法

说明书

本发明适用于化学药物领域，提供了一种具有COX‑2和JAK3抑制活性的吲哚类化合物Plancyindole E，并提供了该化合物的制备方法。药理实验显示化合物Plancyindole E具有显著抑制COX‑2、JAK3的活性，在炎症性疾病和作为免疫抑制剂等方面具有实用性。

技术领域

本发明属于化学药物领域，尤其涉及一种吲哚类化合物Plancyindole E及其制备方法。

背景技术

炎症反应是由多种介质参与、炎性因子与机体不断斗争直至达到一个平衡的复杂过程。常见抗炎药分为甾体类抗炎药物(SAIDs)和非甾体类抗炎药物(NSAIDs)。SAIDs为糖皮质激素类抑制剂如氢化可的松、地塞米松，虽有极好的抗炎疗效，但长期使用会引起水盐代谢和糖、脂肪、蛋白质代谢的紊乱。NSAIDs临床上主要用于风湿类疾病、慢性炎性关节炎、呼吸道感染、运动型损伤等，是一类通过抑制环氧化酶(COX)从而达到抗炎作用的药物。COX-1在生理状态下存在于各个器官细胞中，其中胃黏膜的COX-1所合成的前列腺素E2(PGE2)具有维持胃组织正常血流量，增加胃黏膜黏液的作用。COX-2在正常组织细胞中表达量极少，当细胞受到各种刺激发生炎症后COX-2才大量表达。花生四烯酸在COX-2的作用下首先转化为PGG2，然后进一步转化为PGH2，并在酶的作用下发生脱水反应或同分异构化等形成不同的前列腺素(PG)，其中PGE2可诱导炎症细胞释放趋化因子，募集炎性细胞移动，大量表达炎性细胞因子IL-1、IL-6、IL-23等，发挥促炎作用。随着NSAIDs需求的日益增多，随之引起的消化道副作用日益突出。长期使用传统的非选择性NSAIDs如阿司匹林、消炎痛等，可抑制COX-1活性，减少生理性PGs合成，难以维持胃肠 道的正常生理功能，结果造成胃黏膜损伤、溃疡、穿孔和出血等不良反应。因此针对COX-2靶点药物，1998年FDA推出首个COX-2抑制剂赛来昔布，其在发挥抗炎镇痛作用的同时降低并消除了抑制COX-1所产生的胃肠道不良反应，因此得到广泛使用。近年来，COX-2已成为一个重要的药物作用靶点，不论是单纯的COX-2抑制剂，或是结合脂氧化酶(LOX)的双重抑制剂，亦或利用一氧化氮(NO)保护胃肠道的功能来说，未来以COX-2为靶点的抗炎抑制剂始终是NSAIDs研究的重要方向。

JAK3被研究的较多，以其为靶标是发现新型免疫抑制剂药物的重要途径。由于JAK3最初在造血细胞中表达，因此被认为一种高度特异性的JAK3抑制剂可对免疫细胞产生精准的效果，从而使得发现的药物效果也优于目前以其它为靶标的免疫抑制药物。

土鳖虫(Polyphaga plancyi Bolivar)为鳖蠊科昆虫土鳖虫的雌虫干燥全体，始载于《神农本草经》，具有逐瘀、破积、通络、理伤等功能，是一味传统虫类中药。本发明受到深圳市科创委项目(JCYJ20170412110504956)等支持，涉及的化合物来自土鳖虫，属于吲哚类新化合物，未见其有关抗炎和作为免疫系统疾病防治的相关报道。

发明内容

本发明提供的吲哚类化合物Plancyindole E，具有下图所示结构，

本发明还提供了该新化合物的药物组合物，所述药物组合物包括Plancyindole E或其药学上可接受的衍生物及其盐类。

进一步地，所述吲哚类化合物的药物组合物为药物制剂，其是由Plancyindole E和Plancyindole C或其药学上可接受的衍生物及其盐类作为活性成分和药学上可接受的赋形剂组成。

其中固体制剂包括：片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；半固体制剂包括软膏剂、栓剂等；液体制剂包括：溶液剂、注射剂、喷雾剂等；眼用制剂包括：滴眼剂、眼用凝胶剂等。

本发明还公布了所述吲哚类化合物Plancyindole E的制备方法为：