[发明专利]一种TRK激酶抑制剂化合物的中间体化合物及制备方法

权利要求书

1.一种用于制备式(V)化合物或其盐的方法：其特征在于：将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物或式(Ⅱ)化合物与式(Ⅳ)化合物在金属催化剂的作用下反应，得式(V)化合物；

所述式(Ⅱ)的结构式为：式(Ⅲ)的结构式为：式(Ⅳ)的结构式为式(V)化合物的结构式为

其中，R¹为F、Cl、Br、I；

X为F、Cl、Br、I；

R²为氨基保护基；

M为碱金属、铁、镁、钙、铜；

n为M金属离子所带电荷数，为正整数；

R为H、C₁-C₁₀烷基或C₁-C₁₀取代烷基，其中所述的C₁-C₁₀烷基的取代基选自C₁-C₁₀烷氧基；所述2个OR可以构成为四-十元环；

所述反应在碱的作用下进行。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的碱选自金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属氢化物、碱金属醇盐或碱金属氢氧化物。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的碱为碳酸钾。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碱金属M选自锂、钠、钾。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述n为1，2，3。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式(Ⅳ)化合物为

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述金属催化剂选自钯催化剂、镍催化剂、铜催化剂。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述钯催化剂为1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)。

9.根据权利要求1至8任一项所述的方法，其特征在于：所述反应在水和有机溶剂的混合溶剂中进行。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自醚、四氢呋喃、醇。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：所述醚为二甲醚。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其特征在于：其中水：二甲醚体积比为1:4。

13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R²选自苄氧羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲氧基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、苯甲酰基、三苯基甲基、对甲氧基苄基、苄基、2,4-二甲氧基苄基。

14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于：所述R²为叔丁氧基羰基。

15.一种制备式(I)化合物或其盐的方法，其特征在于：它包括如下步骤：

a、根据权利要求1-14任意一项所述方法制备式(V)，将其经酯水解得到式(Ⅵ)化合物；

b、式(Ⅵ)化合物经脱保护基R²得到式(Ⅶ)化合物；

c、将式(Ⅶ)化合物经环化得到式(Ⅰ)化合物；

所述a步骤的酯水解反应在四氢呋喃、醇、水的混合溶剂中进行。

16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于：所述a步骤的酯水解反应在强碱中进行。

17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于：所述强碱选自氢氧化物和醇盐。