[发明专利]一种TRK激酶抑制剂化合物的中间体化合物及制备方法

说明书

本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其盐的制备方法，包括将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物或式(Ⅱ)化合物与式(Ⅳ)化合物进行偶联反应的步骤，该方法获得的产物收率高，适用于规模化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种TRK激酶抑制剂化合物的中间体化合物及制 备方法。

背景技术

NTRK/TRK(Tropomyosin receptor kinase)为神经营养因子酪氨酸激酶受体，隶属于受 体酪氨酸激酶家族。Trk家族主要包括3个成员，NTRK1/TrkA，NTRK2/TrkB和 NTRK3/TrkC。Trk激酶在神经的发育过程中发挥重要的生理功能，包括神经元轴突的生长 与功能维持、记忆的发生发展以及保护神经元免受伤害等等。同时，大量的研究表明Trk 信号转导通路的活化与肿瘤的发生发展也有很强的相关性，在神经细胞瘤、前列腺癌、乳 腺癌等中都发现了活化的Trk信号蛋白。近几年来多种Trk融合蛋白的发现，更显示了其促 进肿瘤发生的生物学功能。

但是，在接受TRK抑制剂治疗后，癌症患者的TRK基因可能产生一些突变(如NTRK1G595R,NTRK3G623R等位点的突变)，导致耐药性产生。现有的药物不能解决这个问题， 而LOXO-195在治疗这类突变时产生了较好的疗效。LOXO-195化合物及其制备方法分别 公开于WO2017075107和WO2018081417。其中，WO2018081417公开制备LOXO-195的 方法涉及一种包括十个步骤的方法。

该方法不仅步骤数量较多，而且加成步骤还使用了Pd/C氢化，这一步骤有爆炸的危险， 而且在后处理过程中需要处理剩余的Pd/C，这是大规模生产所不希望的。

由于LOXO-195对治疗TRK基因突变导致药物耐受的癌症患者有显著效果，使得需要 提供一个更优化的方法制备LOXO-195。因此，需要开发一个可放大、更安全，操作方便，总体收率适合的工业化合成方法。

发明内容

针对上述问题本发明提供了一种制备LOXO-195及其盐并且适用于小规模或者大规 模制造的新方法，可用于制备LOXO-195的新中间体以及制备所述中间体的方法。

本发明提供的用于制备LOXO-195的方法相较于WO2018081417中所报道的至少具有 以下优点：

(1)本发明中所使用的原料便宜、易得，由此降低了试剂的成本。

(2)本发明提供的方法可以以更少的步骤得到LOXO-195，收率高，由此降低了试剂的成本，节省了劳动成本。

(3)本发明提供的方法避免了使用Pd/C氢化，易于操作。

本发明涉及一种TRK激酶抑制剂化合物的中间体化合物，如式(Ⅷ)所示：

其中R³为H，C₁-C₆烷基，

R²为氨基保护基。

进一步地，R²为苄氧羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲氧基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、苯甲酰基、 三苯基甲基、对甲氧基苄基、苄基、2,4-二甲氧基苄基。

进一步地，式(Ⅷ)中间体化合物为：

本发明提供了一种用于制备式(V)化合物或其盐的方法：它是将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物或式(Ⅱ)化合物与式(Ⅳ)化合物在金属催化剂的作用下反应，得式(V) 化合物；

所述的式(Ⅱ)的结构式为：式(Ⅲ)的结构式为：式(Ⅳ)的结构式为式(V)化合物的结 构式为