[发明专利]一种阿扎胞苷冻干粉针剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种阿扎胞苷冻干粉针剂及其制备方法，所述冻干粉针剂在药液配制过程中，药液温度控制在‑0.5℃～1℃，优选在0.5℃，并经过过滤、灌装、冻干、轧盖；由于在特定温度下进行药液配制，本发明制备的冻干粉针剂具有优良的稳定性，最大单杂和总杂可比现有技术降低30%～70%以上，远低于进口药品注册标准，且未添加有机试剂等额外的添加剂，产品安全性更高，且制备方便，成本低廉。

技术领域

本发明涉及医药组合物，更具体地，涉及一种阿扎胞苷冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

阿扎胞苷，化学名为 1-(β-D-呋喃核糖基 )-4- 氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，又名5-氮杂胞苷、氮杂胞苷，商品名维达扎(Vidaza)，是由美国Pharmion公司研发的DNA甲基转移酶抑制剂，2004年7月首次在美国上市，是作用于S期的细胞周期特异性药，能迅速磷酸化并渗入RNA和DNA，通过破坏核酸顺利翻译为蛋白质，而抑制蛋白质的合成，还可通过抑制乳清酸核苷酸脱羧酶而影响嘧啶的合成。临床上主要用于治疗骨髓增生异常综合征，包括难治性贫血、难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞增多，如同时伴有中性粒细胞减少症、血小板减少症或需要输血、难治性贫血伴有原始细胞增多、难治性贫血伴有原始细胞增多–转变型和慢性骨髓单核细胞性白血病5种亚型。

由于阿扎胞苷在水中稳定性很差，极易发生水解反应，因此现有上市产品均为冻干粉针剂，但即便如此，在冻干前的制备过程中，仍然会产生大量的水解杂质，使得终产品中的杂质含量处于较高水平，并且随储存时间的延长，呈显著增长，这将对临床用药的有效性和安全性产生一定的影响。

CN103251564A公开了一种注射用阿扎胞苷，特点在于在配制阿扎胞苷水溶液时，调节溶液的pH值范围为6～8，通过控制阿扎胞苷水溶液的pH以期抑制阿扎胞苷在水中水解，但此种方法效果并不明显，本发明申请人按照其实施例4所述方法制备冻干剂，并检测其杂质含量，发现0月时产品最大单杂为0.77%，总杂为0.93%，加速6月后最大单杂增长至0.98%，总杂增长至1.27%。

CN107137359A公开了一种注射用阿扎胞苷，一方面通过控制单位产品的灌装体积，减少使用时的复溶时间，另一方面通过优化冻干工艺，使得冻干粉粉末粒径最小，使用时分散更均匀，但该专利并没有对冻干产品的杂质进行有效控制，本发明申请人按照其实施例3所述方法制备冻干剂，并检测其杂质含量，发现0月时产品最大单杂为0.24%，总杂为0.35%，加速6月后最大单杂增长至0.45%，总杂增长至0.86%。

CN107137360A公开了一种注射用阿扎胞苷冻干制剂，其将阿扎胞苷粒径控制在100～200µm，并控制冷冻干燥前药液中阿扎胞苷的浓度为16.67mg/ml，实施例5公开其0天最大单杂为0.12%，总杂为0.19%，但该专利方法仅适用于单一的药液浓度，即当药液中阿扎胞苷的浓度为16.67mg/ml并且粒径十分小的情况下，才能保证阿扎胞苷在水中快速溶解，从而达到控制杂质增长的目的，本发明申请人按照其他药液浓度例如4mg/ml配制药液并进行冻干，检测其杂质含量，发现0月时产品最大单杂为0.83%，总杂为1.46%，加速6月后最大单杂增长至0.94%，总杂增长至1.79%。

CN104706650A公开了一种阿扎胞苷冻干制剂，通过冻干前在药液中加入有机溶剂如乙醇、异丙醇、甲醇等来加快原料溶解从而增加产品稳定性，但此法容易导致终产品中残留有机溶剂，对临床应用产生一定风险，本发明申请人按照其实施例6所述方法制备冻干制剂，并检测其杂质含量，发现0月时产品最大单杂为0.26%，总杂为0.42%，加速6月后最大单杂增长至0.47%，总杂增长至0.78%。

CN105769775A公开了一种注射用阿扎胞苷的制备方法，配液时将液体温度控制在2～6℃的低温环境，并减少活性炭吸附步骤，来避免有关物质的增长，本发明申请人按照其实施例2所述方法制备冻干制剂，并检测其杂质含量，结果发现0月时产品最大单杂为0.33%，总杂为0.46%，加速6月后最大单杂增长至0.74%，总杂增长至0.93%。