[发明专利]一种利奈唑胺注射用药物组合物

说明书

本发明涉及一种利奈唑胺注射用药物组合物，并提供制备方法将其制备成注射液，为增加利奈唑胺注射液在长期存储过程中的稳定性，降低原料药利奈唑胺在存储过程中降解，生成杂质A，B，C，D。通过在注射液中添加D‑苹果酸，有效抑制了注射液中利奈唑胺的降解，进而增强了注射液的稳定性。所得利奈唑胺注射液制备方法简单，可采用常规制备方法生产，具有容易产业化、生产效率高、稳定性好、质量可控等显著优点。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利奈唑胺注射用药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

皮肤细菌性感染，即细菌感染性皮肤病，临床上表现为皮肤疖痈、坏疽、蜂窝组织炎、毛囊炎等。引起皮肤感染的菌株以革兰阳性菌为主，占总分离菌的84.7％，而葡萄球菌又占革兰阳性菌的94.4％，其中金葡菌占63.9％，因此葡萄球菌，尤其是金葡菌被视为引起皮肤感染的主要致病菌。

金葡菌也是院内感染及社区感染的主要病原菌，致病性较强，可引起败血症、导管源性感染、伤口感染、全身性感染和毒素休克综合征等各种感染。皮肤疾病因疾患本身的病理及发病部位的特点，引起院内感染所占的比例也很高，近年来随着抗菌药的普遍使用，耐药菌的蔓延迅速，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的增多，给临床治疗皮肤感染带来了许多问题，尤其是烧伤、烫伤及严重皮肤病患者，更容易受到MRSA的侵袭和感染，一旦发生感染，治疗难度随即加大，选择安全有效的、顺应性好的抗耐药菌感染药物也成为棘手问题。

利奈唑胺是噁唑烷酮类化合物中第一个获得上市许可的全新类型的人工合成的唑烷酮类抗生素，其由Upjohn公司研制，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G⁺)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。2006年在中国上市，商品名为斯沃(ZYVOX)，有注射液(200mg/100ml,600mg/300ml)，片剂(600mg)，混悬剂(100mg/5ml)三种剂型。

利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。

利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。研究表明，通常导致阳性细菌对作用于50S核糖体亚单位的抗菌药物产生耐药性的基因对利奈唑胺均无影响，包括存在修饰酶、主动外流机制以及细菌靶位修饰和保护作用。

利奈唑胺对甲氧西林敏感或耐药葡萄球菌、万古霉素敏感或耐药肠球菌、青霉素敏感或耐药肺炎链球菌均显示了良好的抗菌作用，对厌氧菌亦具抗菌活性。有关利奈唑胺敏感性的分析表明，利奈唑胺对从皮肤、血液和肺中分离到的3382株细菌中的甲氧西林敏感或耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes，一种化脓性链球菌)、肺炎链球菌、无乳链球菌和肠球菌属等均具有良好活性，MIC₅₀范围为0.5-4毫克/升；对卡它莫拉菌和流感嗜血杆菌具有中度活性，MIC₅₀为4-16毫克/升。

鉴于利奈唑胺的药理作用机理，其在临床应用中，可使患者获得较大的收益。

1)不易发生交叉耐药：利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药。

2)生物利用度高：利奈唑胺是唯一的口服生物利用度几乎与静脉用药相同的新型抗生素，吸收迅速。其口服生物利用度几乎达到100％，临床从静脉给药换为口服给药时，无须进行剂量调整。