[发明专利]一种戈舍瑞林缓释微球冻干粉及其制备方法

说明书

本发明涉及一种冻干粉，尤其涉及一种水溶性多肽类药物缓释长效注射剂技术领域的，戈舍瑞林缓释微球冻干粉及其制备方法。冻干粉中的每个微球包括外壳，外壳包裹着内核，内核为温敏性凝胶，温敏性凝胶低于人体体温时流动性良好，在升温至体温后流动性降低进而胶凝，形成凝胶内核，外壳为生物可降解材料。本发明的优点效果：本发明包封率达到90%以上，释药由内部温敏凝胶内核和外部生物可降解缓释骨架材料共同控制，为双层释药系统。

技术领域

本发明涉及一种冻干粉，尤其涉及一种水溶性多肽类药物缓释长效注射剂技术领域的，戈舍瑞林缓释微球冻干粉及其制备方法。

背景技术

戈舍瑞林是一种合成的、促黄体生成素释放激素的类似物，但与GnRH相比，其稳定性好、与GnRH受体亲和力强、半衰期长，其效价约是GnRH 的100倍。长期使用可抑制垂体的促黄体生成激素的分泌，从而引起男性血清睾酮和女性血清雌二醇的下降，停药后这一作用是可逆的。男性病人在第一次用药之后21日左右，睾酮浓度可降低到去势后的水平，在每28天用药1次的治疗过程中，睾酮浓度一直保持在去势后的浓度范围内。这种睾酮抑制作用可使大多数病人的前列腺肿瘤消退，症状改善。女性患者在初次用药后21日左右，血清雌二醇浓度受到抑制，并在以后每28天的治疗中维持在绝经后水平。这种抑制与激素依赖性的乳腺癌，子宫内膜异位症相关。

微球(microspheres)是指药物溶解或者分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体，常见粒径一般在1～500μm之间，属于基质型骨架微粒。它用于药物载体的研究始于20 世纪70 年代中期，药物制成微球后，因其对特定器官和组织的靶向性及微粒中药物释放的缓释性，已经成为近年来新型释药系统研究的热点之一。生物可降解聚合物是指一些能够在水、酶作用下降解的高分子材料，他们作为微球、纳米粒的主要骨架材料，在多肽非经脉注射药物传递系统和长效注射剂领域都得到广泛的研究和应用。常用的生物可降解聚合物包括白蛋白、明胶、葡聚糖、淀粉、聚乳酸、聚内酯、聚乳酸－羟基乙酸、聚邻酯和聚酐等。目前最常用的为聚丙交酯（ployLactide）、聚丙交酯/乙交酯（poly Lactide -co-glycolide， PLCG）、聚乳酸（ploy lactic acid，PLA）、聚乳酸/羟基乙酸（poly lactic-co-glycolic acid，PLGA）、聚羟丁酸、聚己内酯（PCL）等。其中乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)在体内能完全降解为乳酸和乙酸，再经过三羧酸循环转化为水和二氧化碳排至体外，其无毒且能在体内缓慢降解，大大改进了药物的输送方式，延长了药物释放时间，使药物达到了可控释放，因而提高了药效，保证了机体的安全。PLGA已经被美国FDA批准为可用于人体的药物输送系统载体材料，被广泛用于缓释长效注射剂的研究中。PLGA是由乳酸和羟基乙酸按一定比例聚合而成，可以通过调节PLGA分子量(Mw)、乳酸(LA)和羟基乙酸(GA)的比例，得到不同降解速率的载体材料。PLGA通过材料的表面融蚀和内部蚀解两种机制控制药物释放。缓释微球是以生物可降解聚合物为载体材料制成的微球，通过微球内部的孔道及高分子材料自身的融蚀降解，使药物通过扩散等方式在一定时间内，以恒定速率释放到环境中，来控制蛋白质在体内外的释放行为，达到缓慢释放的效果。最常见的缓释微球是使用生物可降解材料制备的PLGA微球。PLGA微球作为生物可降解型缓控释或定向给药体系的主要剂型早已成为国内外研究的重点，由于PLGA无毒、无刺激、无致癌性，同时又具有生物相容性和生物降解性，因此在缓控释或定向给药体系领域中应用极为广泛。PLGA微球体系能够控制微球大小、延缓药物降解、延长药物释放时间、靶向释放、降低药物毒性和刺激性等。