[发明专利]吡啶类化合物、其制备方法及用途

说明书

本发明涉及一种吡啶类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N‑氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物、该化合物的制备方法及用途。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一类吡啶类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及用途。

背景技术

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号级联将不同的细胞外和细胞内序列(queue)与适当的细胞应激反应结合起来，所述细胞应激反应包括细胞生长、分化、炎症以及细胞凋亡(Kumar S.，Boehm J.，and Lee.J.C.(2003)Nat.Rev.Drug Dis.2：717-726；Pimienta G.，and Pascual J.(2007)Cell Cycle，6：2826-2632)。MAPK以三个群组MAP3K、MAP2K以及MAPK形式存在，并依次活化。MAP3K直接对环境信号和磷酸化MAP2K作出反应，继而特定地磷酸化MAPK。MAPK随后通过使包括调节基因表达的转录因子的细胞底物磷酸化来介导适当的细胞反应。

细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)是活化c-Jun N端蛋白激酶(JNK)和p38 MAPK的丝裂原活化蛋白激酶(MAP3K)家族成员(Ichijo H.，Nishida E.，Irie K.，Dijke P.T.，Saitoh M.，Moriguchi T.，Matsumoto K.，Miyazono K.，and Gotoh Y.(1997)Science，275，90-94)。ASK1的活化可以通过包括氧化应激、反应性氧物质(ROS)、LPS、TNF-a、FasL、ER应激以及提高细胞内钙浓度等多种刺激实现(Hattori K.，Naguro I.，Runchel C.，andIchijo H.(2009)Cell Comm.Signal.7：1-10；Takeda K.，Noguchi T.，Naguro I.，andIchijo，H.(2008)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.48：199-225；Nagai H.，Noguchi T.，Takeda K.，and Ichijo I.(2007)J.Biochem.Mol.Biol.40：1-6)。响应于这些刺激信号，ASK1经由Thr838处的自体磷酸化活化并且继而使MAP2K(如MKK3/6和MKK4/7)磷酸化，其随后分别使JNK和p38 MAPK磷酸化和活化。

ASK1的磷酸化可能导致细胞凋亡或其它细胞反应。已有的报导显示，ASK1活化和信号传导在包括慢性脂肪性和纤维性变性引起的病症和疾病(非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、神经变性疾病、心血管疾病、糖尿病(包括糖尿病肾病和糖尿病的其他并发症)、炎性疾病、自身免疫性疾病、呼吸道疾病(包括慢性阻塞性肺病(COPD)，特发性肺纤维化(IPF)和急性肺损伤)以及代谢相关的疾病中发挥重要作用。另外，ASK1还牵涉在心脏、大脑以及肾脏局部缺血和再灌注后介导器官损伤中(Watanabe等人，(2005)BBRC 333，562-567；Zhang等人，(2003)Life Sci.74，37-43；Terada等人，(2007)BBRC 364，1043-49)。因此，ASK1信号传导抑制剂(如ASK1抑制剂)有可能补救或改善患有此类病症的患者的生活。

US2011/0009410公开了一种凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂。本领域还需开发具有较好活性以及成药性的ASK1抑制剂。

发明内容

在一些方面中，本发明涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：

表示单键或双键，其中至多只含有一个双键；

R¹为5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_3-6环烷基；