[发明专利]一种环状氨基嘧啶衍生物及其抑制激酶的活性和用途

说明书

一种环状氨基嘧啶衍生物及其抑制激酶的活性和用途本发明公开了一种环状氨基嘧啶衍生物，具有通式（Ⅰ）结构，其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物，所述衍生物能抑制激酶的活性，是多种激酶抑制剂，可更广泛地用于癌症的治疗，具有巨大的临床应用前景。通式（I）。

技术领域

本发明属于医药技术领域，一种环状氨基嘧啶衍生物及对激酶的抑制作用，还包括所述衍生物的制备方法及药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，为多种激酶抑制剂，具有治疗癌症的用途，应用前景巨大。

背景技术

癌症仍是人类健康的第一大杀手，据美国国立卫生院(NIH)统计，2012年，全球新发病例为1410万，癌症相关死亡人数为820万。2012年，57％的新增癌症病例发生在世界欠发达地区，包括中美洲和非洲及亚洲部分地区， 65％的癌症死亡也发生在这些地区。仅2018年，癌症新增病例就超过170万人次，到2030年，预计每年新发癌症病例数将增加到2360万。

我们已经知道，细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclindependent kinase，CDK)，属于丝/苏氨酸蛋白激酶家族，是参与细胞周期调节的关键激酶。目前已报道有20个不同的CDK，它们都含有一段PSTAIRE的同源序列，并通过该序列与相应的调节亚基~细胞周期蛋白(cyclin)结合形成有活性的异源二聚体，参与转录、代谢、神经分化和发育等生理过程。

周期蛋白依赖性激酶CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，通过与细胞周期蛋白D(cyclin D)形成复合物，可磷酸化视网膜母细胞瘤基因(Rb)继而释放转录因子E2F，促进细胞周期相关基因的转录，使细胞进入S期。

CDK4/6抑制剂有效地阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期。在雌激素受体阳性(ER＋)乳腺癌中，CDK4/6会过度表达，导致细胞增殖失控，演变成恶性肿瘤。CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。

乳腺癌，因为高发病率和预后效果差，成为了女性第一杀手。2018年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，此数据源于2017年全国肿瘤登记中心收集汇总的全国31省、市自治区肿瘤登记处2014年的恶性肿瘤登记资料。其中，乳腺癌目前已经成为了女性发病率最高的肿瘤。大约83%的乳腺癌患者呈现HR阳性，HR+/HER2-晚期乳腺癌是最常见的晚期乳腺癌之一，全球每年新确诊患者大约为 22 万例。

目前，FDA已经批准了三个CDK4/6抑制剂，用于激素受体阴性/人类表皮生长因子受体2阴性(HR-/HER2-)乳腺癌的治疗。还有很多新的CDK4/6抑制剂处于临床研究中。

Trk是一类神经生长因子激活的酪氨酸激酶家族，包括TrkA、TrkB和TrkC 3个个亚型，分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。Trk激酶被磷酸化后，能够激活下游信号分子，从而起到调节细胞增殖、分化、代谢、凋亡等作用。NTRK基因可以与其它基因发生融合，导致Trk激酶的高表达或者Trk激酶活性持续升高，最终可能引起癌症的发生。2018年11月26日，美国食品和药物管理局（FDA）批准TRK抑制剂Vitrakvi ®（larotrectinib）上市，用于治疗成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶（治疗NTRK）基因融合的实体瘤治疗。Vitrakvi是FDA批准的第一个不区分肿瘤来源用于初始治疗的方法，对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗总体应答率为75％，这无疑是最振奋人心的好消息！说明新的化合物、新的研究成果永远值得期待。

化合物1 化合物2

文献WO2010075074A1、CN 105294683A公开了化合物1和化合物2的结构，一种CDK4、CDK6抑制剂。