[发明专利]一种拉考沙胺的制备方法

说明书

本发明提供一种拉考沙胺合成中间体的甲基化新方法，该方法包括将化合物I在合适温度的反应溶剂中，以三甲基氧鎓四氟硼酸盐为甲基化试剂，在碱性条件下，进行甲基化得到甲基化产物II。反应式如下：该方法反应条件温和，后处理简单，甲基化试剂绿色，无高毒性，反应收率高，符合安全环保的绿色化学理念。不仅适合实验室小规模制备，也适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，尤其涉及一种药物拉考沙胺的制备方法。

背景技术

拉考沙胺(Lacosamide)，化学名为(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(其结构式如下所示)，是由University of Houston(USA)研发后许可给比利时优时比公司(UCB)治疗癫痫和神经性疼痛的药物拉考沙胺是一种新型N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点结合拮抗剂。2017年9月欧盟批准拉考沙胺用于4岁及以上癫痫患者部分发作性癫痫的治疗。2008年10月美国FDA批准其作为一种辅助药物与其它药物联合用于癫痫部分性发作。商品名为Vimpat。Vimpat获准上市的有三种剂型：薄膜片(50、100、150和200mg/片)、注射液(10mg/ml,20ml/支)、口服溶液(10mg/ml)，当患者不宜口服时可采用推注给药。现已在全球26个国家上市。

拉考沙胺(Lacosamide,CAS:175481-36-4)，结构式如下：

文献报道拉考沙胺的合成路线主要有三条，均以D-丝氨酸为起始原料：

1)专利WO 1997033861报道了拉考沙胺的合成方法，先乙酰化再酰胺化最后甲基化。

该路线以D-丝氨酸为原料，先与乙酸酐乙酰化生成N-乙酰基-D-丝氨酸，再经氯甲酸异丁酯成混合酸酐，与苄胺缩合，最后在氧化银和碘甲烷条件下甲基化制得拉考沙胺。路线中与苄胺缩合收率只有33％，且需要低温-78℃，经柱层析纯化；甲基化步骤要用到昂贵的氧化银，不经济实用；且该步合成中会产生15％的消旋化，影响终产品的质量。

2)专利WO 1997033861和J.Med.Chem.1996,39,1907-1916报道了另一种方法制备拉考沙胺，先酰胺化再乙酰化最后甲基化。

以D-丝氨酸为原料，经甲酯化，苄胺缩合，乙酰化，最后甲基化制得拉考沙胺。路线中前两步收率只有27％，收率过低，且与苄胺缩合会有不同程度的消旋；甲基化步骤同样要用到昂贵的氧化银，不经济实用，不适合工业化生产。

3)专利CN 1989102公开了一种拉考沙胺的合成方法，先甲基化再酰胺化最后乙酰化。

D-丝氨酸经叔丁氧羰基(Boc)保护得N-Boc-D-丝氨酸，再经硫酸二甲酯甲基化，苄胺缩合，脱Boc，最后乙酰化制得拉考沙胺。该路线用硫酸二甲酯作为甲基化试剂，收率有所提高，且避免使用价格昂贵的氧化银。但该方法以基因毒性试剂硫酸二甲酯作为甲基化试剂，毒性较大，不符合绿色环保要求，在药物制备中也应该尽量避免。

针对以上问题，本发明提供了合成拉考沙胺的新方法，该方法避免使用基因毒性试剂硫酸二甲酯作为甲基化试剂，同时提高了收率和对映体选择性。

发明内容

本发明目的提供一种合成拉考沙胺的新方法，该方法避免使用基因毒性试剂硫酸二甲酯作为甲基化试剂，同时提高了收率。

本发明提供一种拉考沙胺合成中间体的甲基化新方法，该方法包括将化合物I在合适温度的反应溶剂中，以三甲基氧鎓四氟硼酸盐为甲基化试剂，在碱性条件下，进行甲基化得到甲基化产物II。反应式如下：