[发明专利]一种苯并噻吩衍生物的制备方法

说明书

本发明提供一种苯并噻吩衍生物的制备方法，其包括以下步骤：式2化合物与二甲胺在有机溶剂、缚酸剂、添加剂条件下反应，得到式1化合物，即苯并噻吩衍生物；本发明的制备方法反应简单，条件温和，反应步骤少，反应副产物少，后处理简单，收率高，纯度高且易于工业化生产的苯并噻吩衍生物。

技术领域

本发明涉及药物化学，具体地，本发明涉及一种苯并噻吩衍生物的制备方法。

背景技术

随着社会的飞速发展，人们生活节奏和压力日益增加，精神类疾病已经成为一种严重影响人类健康的疾病，为患者及其家庭带来了严重的后果。由于自杀、缺乏医疗照顾、较高的并发症风险(如营养不良、缺乏锻炼、肥胖和吸烟)等，导致患者平均寿命缩短。大量研究表明，精神疾病与中枢多种神经递质及受体功能异常相关，如脑内单胺递质，尤其是多巴胺(DA)系统和5-羟色胺(5-HT)系统与人体正常精神活动密切相关。当DA和5-HT系统功能紊乱时，易导致多种神经精神类疾病的发生，如精神分裂症、抑郁症、神经性疼痛、躁狂症、焦虑症、帕金森氏疾病等。

CN106518841A中公开了一类环己烷衍生物或其立体异构体或盐，其中化合物1对多巴胺D₃受体、5-羟色胺具有较强亲和力，而对D₂受体亲和力较弱，表现出对D₃/D₂受体的高选择性，有较强的抗精神分裂症症状作用，并且仅有极低的毒性，安全性好，可用于制备神经精神类疾病药物。

CN106518841A中公开了环己烷衍生物、或其立体异构体或盐的制备方法，其中化合物Ⅴ进行胺基脱保护后再与N,N-二甲酰基甲酰氯III反应，得到化合物I，此反应为了防止双取代杂质的形成，一般采用了哌嗪保护基，导致增加反应步骤，且反应收率不高(约30％-75％)，不利于工业化生产。我们采用该路线情况下，现有技术中均在BOC氨基保护后，再进行脱保护，采用较不稳定、有毒的酰氯为原料，反应路线长、收率低、原料试剂不稳定等问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有的苯并噻吩衍生物合成工艺中1)反应步骤多、2)生产成本高，3)且反应收率低等的缺陷，提供一种新的苯并噻吩衍生物的制备方法。

本发明的制备方法反应简单，条件温和，反应步骤少，反应副产物少，后处理简单，收率高，纯度高且易于工业化生产的苯并噻吩衍生物。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供一种苯并噻吩衍生物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

式2化合物与二甲胺在有机溶剂、缚酸剂、添加剂条件下反应，得到式1化合物，即苯并噻吩衍生物；反应式如下：

其中，所述式2化合物与二甲胺、缚酸剂、添加剂的摩尔比为1：(2-5)：(3-12)：(1-3)；优选地，所述式2化合物与二甲胺、缚酸剂、添加剂的摩尔比为1：(2-4)：(6-10)：(1-2)；更优选地，所述式2化合物与二甲胺、缚酸剂、添加剂的摩尔比为1：3：9：1.5。

本发明中，式化合物2与二甲胺在有机溶剂、缚酸剂、添加剂条件下反应，反应结束后，调节pH值，萃取、洗涤、干燥、浓缩、柱层析纯化、重结晶的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件；优选地，式化合物2溶于有机溶剂中，依次加入缚酸剂、添加剂，加毕，室温搅拌，然后加入缚酸剂和二甲胺加毕，室温搅拌，反应结束后，将反应液倒入冰的1N稀盐酸中，调节pH6-7，分液，水相二氯甲烷(30ml*2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到粗品，粗品经柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1-30：1，然后用乙酸乙酯重结晶，得到式化合物I。

其中，所述二甲胺包括二甲胺盐酸盐、二甲胺气体中的一种。