[发明专利]黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐、晶型、制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐、晶型，制备方法及应用，其包括作为阴离子的非诺贝特酸和作为阳离子的黄连素或黄连素类似物。本发明公开的黄连素或其类似物的非诺贝特酸盐从市售药物中除去不需要的阳离子，如除去非诺贝特酸胆碱盐中的胆碱阳离子和/或用于黄连素盐酸盐中的氯离子，从而减少由这两种配对离子引起的一些副作用，包括避免胆碱作为阴离子不稳定性质和因黄连素盐酸盐的高酸度引起的胃肠道刺激作用。

技术领域

本公开涉及黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐，尤其是结晶盐，其可以用于药物或保健食品成分中，用于治疗或预防心血管疾病或其他病症。本公开还涉及使用黄连素或其类似物作为阳离子制备结晶盐的方法，特别是制备黄连素或其类似物的非诺贝特酸盐的结晶盐的方法。

背景技术

非诺贝特，2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸-1-甲基乙基酯，是脂质调节剂。它可以降低人体内的总胆固醇和甘油三酯水平。非诺贝特通常利用口服给药。口服给药后，非诺贝特在体内代谢为非诺贝特酸。事实上，非诺贝特酸是非诺贝特的生物活性分子。因此，溶解性更好的非诺贝特酸是更适合用于治疗或预防内源性高脂血症，高胆固醇血症和高甘油三酯血症的新化学实体。

非诺贝特酸的结晶盐已经被研究用于优化非诺贝特酸的药学性质。报道已经公开了一些非诺贝特酸结晶盐的制备和用途，包括胆碱盐，氨丁三醇盐，钙盐，二乙醇胺盐，赖氨酸盐，哌嗪盐，乙醇胺盐，葡甲胺盐和钠盐。在所有现有的非诺贝特酸盐中，非诺贝特酸的胆碱盐具有合适的药学性质。

非诺贝特酸胆碱盐是商业药品(非诺贝特酸胶囊)中的有效成分。然而，在药物成分或产品制造过程中使用胆碱盐有其固有缺点。胆碱化合物，例如氢氧化胆碱或氯化胆碱，具有潜在危害。胆碱化合物可引起皮肤刺激，严重眼刺激或呼吸道刺激。

使用胆碱盐的另一个缺点是胆碱分子的不稳定性。通过降解，胆碱分子会产生一些有副作用的副产物，例如任何含有胆碱分子的产品都会有强烈气味和颜色变暗。胆碱分子的不稳定性还会导致商业药品具有较短的保质期，或者需要更苛刻的条件来进行产品处理，运输和储存。

因此，需要开发具有更好物理化学性质的其他非诺贝特酸盐，并且这有可能改善含非诺贝特酸有效成分的产品制备方法和医学用途。

与其他常规阳离子不同，黄连素(又称小檗碱)及其类似物很少包括在常规的药物盐的筛选中。这可能是由于在市场上的黄连素通常以盐的形式存在，例如，盐酸盐或硫酸氢盐等，不能直接用于传统的盐筛选。事实上，本发明是使用黄连素或其类似物作为阳离子以制备药物新结晶盐的第一个实例。

发明内容

因此，本发明的目的是提供具有黄连素或其类似物的非诺贝特酸的固体和/或结晶盐。

本发明的目的还在于提供一种本文公开的黄连素或其类似物非诺贝特酸结晶盐在制备药物产品中的应用。

本发明的另一个目的是提供一种使用黄连素或其类似物作为阳离子药物新制备盐的方法。

本发明的另一个目的是提供具有(1～2):(1～2)(优选的方案约1：1)固定比例的非诺贝特酸和黄连素共药新化学实体(或新化合物)，可用于治疗心血管疾病或其他疾病。

本文公开的黄连素或其类似物的非诺贝特酸固体和/或结晶盐。新盐使用了天然吡啶鎓阳离子与活性非诺贝特酸的阴离子，即可以单独用于药物或保健食品成分中，也可以与其他药物或保健食品一起用于治疗或预防心血管疾病或其它病症。本文公开的使用新型阳离子，例如黄连素或其类似物的非诺贝特酸结晶盐改进了非诺贝特酸的药学性质，并且避免了现有的非诺贝特酸盐配对的阳离子的有害作用，例如市售的中的胆碱。因此，本文公开的结晶盐提供了改进的化学实体，其可单独用于药物，也可与其他药物联合使用。

本公开的其他目的，是结合所附实施例或附图，显示其优点和特征。

本发明的简单总结