[发明专利]易修饰近红外二区有机小分子染料及其合成方法和应用

说明书

本发明提供一种易修饰近红外二区有机小分子染料及其合成方法和应用。本发明的此类近红外二区荧光染料属于多甲川吡喃或多甲川噻喃盐类有机小分子，由多甲川苯胺盐与吡喃或噻喃盐通过缩合反应制成。合成原料易得，成本低廉，制备过程简单，产率高，可大量合成。并通过改变分子内多甲川链及杂原子种类，达到调节荧光发射光谱的目的。此类小分子染料的最大发射波长范围1000‑1200nm，荧光量子产率高，光稳定性好，非常适用于活体成像。该类小分子染料可通过点击化学与具有特定功能的基团连接，实现多种生物成像应用。其近红外二区荧光活体成像背景噪音低，荧光信号强，信噪比高。

技术领域

本发明属于生物荧光成像领域，具体涉及一种易修饰近红外二区有机小分子染料及其合成方法和应用。

背景技术

光学荧光成像使用荧光对生物体进行成像，作为一种非侵入式无放射性的成像手段，拥有检测疾病及追踪疾病治疗效果的强大能力。与其他成像手段相比，光学成像同时具有高时间分辨率及空间分辨率，能轻松实现对病理过程的实时动态长时间持续观察。其研究成本远低于MRI或者PET成像，具有极高的研究价值，已被广泛应用于多种生物成像应用。

光学成像这种利用荧光进行成像的方式固然拥有明显的不足之处，但是通过增加荧光发射波长可在一定程度上改善这一缺点，并且能够极大地提高成像信噪比。光学成像根据所用的荧光波长将荧光成像划分为三类，可见光成像(400-650nm)、近红外I区成像(NIR-I，650-950nm)、近红外II区成像(NIR-II，1000-1700nm)。众所周知，荧光的波长越长，穿透能力越强。通常近红外II区光学成像穿透机体深度可大于5mm。其荧光的散射损失也会减少九成以上，同时生物组织在近红外二区的自发荧光几乎为零，尤其在1300nm以上，成像信噪比得到大大提高，可达100。因此近红外二区光学成像已成为当下光学荧光成像的热点。NIR-II区又进一步划分出两个子区间，NIR-IIa(1300-1400nm)和NIR-IIb(1500-1700)。相比于～1000nm区间，子区间内的光散射及生物自荧光进一步降低，信噪比得到进一步提高。NIR-IIb由于荧光波长更长，比NIR-IIa更具有优势。

近红外二区成像于近几年，随着InGaAs CCD检测器的普及，才开始广泛研究。目前有报道的具有1000nm以上荧光的近红外二区成像材料种类较少，尤其是生物相容性好且安全无毒的小分子染料种类更少，极大限制了近红外光学成像的发展和临床应用。原因是有机小分子染料的合成步骤多，难度大，并且多数染料水溶性差。第一个近红外二区小分子染料是以苯并噻二唑为核心的D-A-D结构，随后的染料大多基于此结构加以修饰改造。这类分子的合成运用大量suzuki耦联的方法，合成难度大，产率低。此类小分子染料的最大发射波长通常在在1000-1100nm，其最大吸收在700-800nm亦不在NIR-II区。为延伸近红外二区成像的荧光波长，提高成像效果。亟需开发新型结构的小分子染料，使其发射波长更长，激发波长亦达到近红外二区。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种易修饰近红外二区有机小分子染料及其合成方法和应用。具体是指一种具有近红外二区荧光及吸收的多甲川有机小分子染料及其合成方法，以及由该有机小分子染料制备而成的纳米颗粒及靶向探针在血管及肿瘤成像中的应用。该小分子染料荧光量子产率高，光稳定性好。

为实现上述目的，本发明提供的易修饰近红外二区有机小分子染料，其化学结构式如下：

其中：R选自氯或者氢；

n＝1时X为硫；

n＝2时X为氧。

本发明还提供一种有机小分子荧光染料的制备方法，具体步骤如下：

(1)1-(4-羟基苯基)-3-苯基-2-烯-1-酮(化合物1)的合成：