[发明专利]一种氢溴酸加兰他敏工业化制备方法在审
| 申请号： | 201811484186.7 | 申请日： | 2018-12-06 |
| 公开（公告）号： | CN109336897A | 公开（公告）日： | 2019-02-15 |
| 发明（设计）人： | 李锐;牛冰;刘杰;李世文;姚双汇 | 申请（专利权）人： | 河南中帅医药科技股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D491/107 | 分类号： | C07D491/107;C07B57/00 |
| 代理公司： | 北京华科联合专利事务所(普通合伙) 11130 | 代理人： | 王为;孟旭 |
| 地址： | 450000 河南省*** | 国省代码： | 河南;41 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 氢溴酸加兰他敏 制备 那维定 左旋 三仲丁基硼氢化锂 加兰他敏 药物合成 氢溴酸 消旋体 游离碱 溶剂 还原 | ||
1.一种氢溴酸加兰他敏的制备方法，包括以下步骤：
(1)将消旋体那维定为原料，加入拆分溶剂得到左旋那维定；
(2)将左旋那维定经三仲丁基硼氢化锂还原得加兰他敏游离碱，进一步与氢溴酸反应得氢溴酸加兰他敏。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，拆分溶剂为乙醇与三乙胺的混合液。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，拆分溶剂的用量为消旋体那维定质量的5-10倍。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，拆分溶剂中乙醇：三乙胺＝5-10：1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，(1)拆分反应温度为30-50℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，(2)三仲丁基硼氢化锂的用量，为左旋体那维定质量的0.5-1.0倍，反应温度为15-25℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)左旋那维定：
在反应瓶中加入体积比为9：1的乙醇-三乙胺混合液1200ml，随后加入那维定，加热至回流，然后体系降温至65-68℃，再加入1g左旋那维定，降温至40℃，搅拌3小时，悬浊液在40℃左右浓缩至原体积的三分之一，浓缩液体系降温至5-10℃，减压过滤，并用0-5℃的冰乙醇洗涤，60℃减压干燥，得到左旋那维定；
(2)氢溴酸加兰他敏的合成：
在氩气保护下，向反应瓶内加入1M三仲丁基硼氢化锂-四氢呋喃，和无水四氢呋喃的混合溶液，降温至-20℃，保持-15℃左右，分批加入左旋那维定，在-15℃下保温搅拌30min，然后体系升温至20℃，搅拌1小时得到琥珀色溶液，滴加乙醇，控温30℃，保持30min，抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，将所有得到的溶液合并，加入乙醇，降温到0℃，开始滴加氢溴酸溶液，控温在20℃以下，调节pH小于1，加入左旋氢溴酸加兰他敏晶种，0-5℃保温结晶1小时，抽滤，乙醇洗涤，抽干后，得到滤饼，将滤饼60℃干燥得到氢溴酸加兰他敏。
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