[发明专利]一种氢溴酸加兰他敏工业化制备方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种氢溴酸加兰他敏的制备方法。本发明的制备方法包括以下步骤：(1)将消旋体那维定为原料，加入拆分溶剂得到左旋那维定；(2)将左旋那维定经三仲丁基硼氢化锂还原得加兰他敏游离碱，进一步与氢溴酸反应得氢溴酸加兰他敏。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种氢溴酸加兰他敏的制备方法。

背景技术

加兰他敏是一个明确的具有选择性、竞争性及可逆性的乙酰胆碱脂酶抑制剂。另外还可提高体内乙酰胆碱对烟碱能受体的作用，其机制可能在于对烟碱型胆碱能受体进行变构调节，以上作用机制增强了阿尔海默型老年痴呆患者胆碱能系统的活性，同时改善患者的认知功能。

加兰他敏作为抗阿尔茨海默氏症(AD)药物于2000年7月被欧盟批准后首次在英国、爱尔兰上市。氢溴酸加兰他敏片于2001年2月28日通过FDA批准上市，商品名为RAZADYNE，在美国主要用于治疗轻度或中度的阿尔茨海默氏病。在我国，加兰他敏口服常释剂型和注射剂已列入国家医保目录乙类。本品目前已在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物，具有广泛的市场应用前景。

现有的制备方法：

1)US 2006/0009640A1和US6369238B1先制备外消旋体加兰他敏，然后用D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸((+)para-toluoyltartaric acid monohydrate)进行手性转化，产率低，手性试剂成本高，不适合大规模生产。

2)Organic Process Reserch&Development，1999，3，425由(-)-那维定合成(-)-加兰他敏时，使用立体选择性还原剂L-Selectride，L-Selectride国内无生产厂家，需要进口，价格昂贵且不易得到。

3)阎家麒：CN1554658A和刘涛等：浙江大学学报，2006，40:520制备外消旋体加兰他敏，外消旋体加兰他敏并非是天然产物，无选择性胆碱酶抑制作用，而且合成得到的也并非是外消旋体加兰他敏一种产物，还有一种加兰他敏产物存在，二者分离极为困难。

4)CN200810020491中用6-溴异香醛和酪胺为起始原料，两者先缩合还原，然后甲酰化、氧化、环合制得那维定衍生物，经还原得到消旋那维定，消旋那维定用少量(-)-那维定进行手性诱导，生成(-)-

那维定，再用手性试剂(-)-N-甲基麻黄素还原不饱和酮，可以以较高的ee值获得光学活性的醇，从而很容易地得到(-)-加兰他敏。

现有的制备方法存在的问题在于：

1)US 2006/0009640A1和US6369238B1提供的合成方法，产率低，手性试剂成本高，不适合大规模生产。

2)Organic Process Reserch&Development，1999，3，425由(-)-那维定合成(-)-加兰他敏时，使用立体选择性还原剂L-Selectride，L-Selectride国内无生产厂家，需要进口，价格昂贵且不易得到。

3)阎家麒：CN1554658A和刘涛等：浙江大学学报，2006，40:520制备外消旋体加兰他敏，分离极为困难。

4)CN200810020491中提供的合成方法，路线长，操作复杂，收率低。

本发明主要改进的地方在于：本发明提供一种氢溴酸加兰他敏的制备方法，合成路线短，操作简单，原料易得。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氢溴酸加兰他敏的制备方法。

本发明所述的制备方法，包括以下步骤：