[发明专利]一种盐酸法舒地尔的制备方法

说明书

本发明属于杂环化合物制备技术领域，具体涉及一种盐酸法舒地尔的制备方法。本发明的制备方法包括以下步骤：1)将异喹啉‑5‑磺酰氯盐酸盐、高哌嗪和液氨在有机溶剂中于10～15℃反应2～4h，对反应后的反应体系用水萃取分离，油相分离物浓缩得到中间体；2)将步骤1)得到的中间体与盐酸进行成盐反应，即得。本发明的制备方法采用异喹啉‑5‑磺酰氯盐酸盐为原料直接与高哌嗪反应得到中间体，减少了操作步骤，制备工艺简单。

技术领域

本发明属于杂环化合物制备技术领域，具体涉及一种盐酸法舒地尔的制备方法。

背景技术

盐酸法舒地尔(Fasudil Hydrochloride)，化学名为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1,4-二氮杂卓盐酸盐，其结构式为：盐酸法舒地尔作为一种新型、高效的血管扩张药物，可以有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙初血患者的预后，在防治心脑血管疾病方面具有巨大的潜力，因此对其合成工艺进行研究优化，建立合适的工艺路线具有重要意义。

公布号为CN104327052A的中国专利申请中公开了一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法。该方法以异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐为原料，先将异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐在碳酸氢钠溶液中解盐得到异喹啉-5-磺酰氯，然后异喹啉-5-磺酰氯依次与高哌嗪、盐酸反应得到粗制的盐酸法舒地尔，经过精制得到高纯度的盐酸法舒地尔。通过该制备方法制得的盐酸法舒地尔的纯度在99.5％以上，但是该制备方法工艺复杂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单的盐酸法舒地尔的制备方法。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：

一种盐酸法舒地尔的制备方法，包括如下步骤：

1)将异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐、高哌嗪和液氨在有机溶剂中于10～15℃反应2～4h，对反应后的反应体系用水萃取分离，将油相分离物浓缩得到中间体；

2)将步骤1)得到的中间体与盐酸进行成盐反应，即得。

本发明以异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐为原料直接与高哌嗪反应得到中间体，减少了操作步骤，制备工艺简单。本发明的制备过程中采用液氨除去异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐中的盐酸，使得反应为一步反应并且为单一有机相。同时液氨在后续处理中容易去除，减少在成品中的残留；液氨的价格较低，可以降低生产成本。

为使异喹啉-5-磺酸酰氯盐酸盐反应完全，步骤1)所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐与高哌嗪的质量比为30～60：50～70。

为使异喹啉-5-磺酸酰氯盐酸盐中的盐酸完全除去，步骤1)所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐与液氨的质量比为30～60：33～45。

步骤1)所述水萃取分离包括以下步骤：

a)在反应体系中加水混合，分液，水相与有机溶剂混合，分液，然后合并有机相；

b)将步骤a)中合并的有机相与水混合，调节pH为4.5～5.5，分液，得水相和有机相；

c)将步骤b)所得水相调节pH为8.0～9.5，然后与有机溶剂混合，分液，即得所述油相分离物。

步骤a)的萃取过程可除去反应过程中产生的铵盐及未反应的液氨；步骤b)中将萃取体系调节为酸性，可保证在产品少损失的基础上除掉双磺酰化副产物；步骤c)中将萃取体系调节为碱性，可将步骤b)萃取过程中溶在水相中的中间产物转移到有机相中，减少中间产物的损失。

为避免引入其他在杂质，步骤b)所述调节pH所用试剂为盐酸。

步骤c)所述调节pH所用试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种。上述试剂为常规常用碱性试剂，方便易得。