[发明专利]一种帕博西尼的制备方法及其产品

权利要求书

1.一种帕博西尼的制备方法，其特征在于，具有以下步骤：

1)将4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于溶剂A中，加入碱性试剂，在0-20℃条件下活化，加入6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮，至反应完毕，调节溶液至酸性，降温过滤，取滤饼，干燥得到中间体Ⅰ；

2)在惰性气体氛围下，将中间体Ⅰ、丁基乙烯醚溶于溶剂B中，在95-105℃条件下经催化剂催化，至反应完毕，降温析晶，过滤，取滤饼经干燥得到中间体Ⅱ，中间体Ⅱ经溶剂D重结晶，得到高纯中间体Ⅱ；

3)将高纯中间体Ⅱ溶于溶剂C中，加酸，至反应完毕，调节溶液至碱性，过滤，取滤液经离心得到目标产品帕博西尼。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中溶剂A为四氢呋喃、甲苯、乙醚中的任一种或几种混合；步骤2)中溶剂B为叔丁醇、正丁醇、丙醇中的任一种或几种混合；步骤3)中溶剂C为丙酮与水的混合物，或者为四氢呋喃。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述碱性试剂为双-(三甲基硅基)胺锂或环己基氯化镁或异丙基氯化镁。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯与6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的摩尔比为1：1-2；步骤1)在惰性气体氛围下进行，反应方程式如下：

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)调节溶液至酸性的方法为加酸，所述酸为盐酸、醋酸、磷酸、甲酸、氯化铵中的任一种或几种混合。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述催化剂为1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、醋酸钯、三苯基磷二氯化钯，催化剂的配体为双(2-二苯基膦)苯醚，优选的，催化剂为醋酸钯，中间体Ⅰ与醋酸钯的当量比为1：0.01-0.1。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述溶剂D为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、正丁醇、丙酮、甲苯、乙醚中的任一种或几种混合，优选的为乙酸乙酯，乙酸乙酯与中间体Ⅱ的质量比为1-50：1；中间体Ⅰ与丁基乙烯醚的摩尔比为1：1-3，反应方程式如下：

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述酸为盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的任一种或几种混合；调节溶液至碱性的方法为加碱，所述碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的任一种或几种混合，优选的，碱为氢氧化钠，中间体Ⅱ与氢氧化钠的当量比为1：1-10。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述酸，通过滴加的方式加入溶剂C中。

10.采用权利要求1-9任一所述制备方法制备得到的帕博西尼。